黃連素降血糖 有全新降糖通路

原標題：黃連素降血糖 有全新降糖通路

首都醫科大學附屬同仁醫院內分泌科主任、北京市糖尿病研究所所長 楊金奎

2021年9月23日，《自然·通訊》發表了首都醫科大學附屬北京同仁醫院楊金奎教授團隊的最新研究成果：透過抑制KCNH6鉀通道，黃連素具有全新的高血糖依賴促胰島素分泌作用。該藥I期臨床研究試驗結果令人滿意，有望開發出一類可以避免低血糖風險的全新胰島素促泌劑。論文第一作者為楊金奎教授的在讀博士研究生趙苗妙。

KCNH6鉀通道 胰島素分泌隱秘“開關”

傳統的胰島素促泌劑透過與胰島β細胞上ATP依賴鉀通道（KATP通道）結合，使之關閉，從而促進內源性胰島素分泌。因此，KATP通道在很長時間內被認為是胰島素分泌的唯一“開關”。我們團隊經過十餘年的研究發現了控制胰島素分泌的另一“開關”——KCNH6鉀通道。

2009年，我接診了一名特殊的糖尿病患者。該患者家族中四代人都有糖尿病，均表現為幼年期的低血糖及成年後的高血糖。更令人驚訝的是，在這60餘人的大家庭中，糖尿病患者人數竟高達25名！這激發了我的思考和探究。

透過對這一特殊糖尿病家族進行基因分析，我們發現該家族存在KCNH6鉀通道基因突變。為了證實KCNH6鉀通道基因突變是否和糖尿病相關，我們進行了一系列細胞與動物實驗，驗證了科學假設：Kcnh6基因敲除或Kcnh6基因點突變小鼠的糖尿病表型特徵與該家系糖尿病患者一致——均為幼年期的低血糖及成年後的高血糖。團隊進一步實驗發現，KCNH6鉀通道功能障礙導致胰島細胞鈣離子內流，短期促進胰島素分泌，引發低血糖，長期則導致胰島β細胞凋亡，引發糖尿病。

由此，團隊發現了一個全新的、獨立於傳統胰島素促泌劑作用的KATP通道開關途徑——KCNH6鉀通道，也因此提出了“胰島素分泌雙開關”理論，並將KCNH6鉀通道作為糖尿病新藥靶點進行藥物篩選，進行了系列研究。

黃連素降糖機制 與KCNH6鉀通道密切相關

黃連素又稱小檗鹼（BBR），是人們利用現代醫藥提煉技術從中藥黃連中分離出來的一種生物鹼。黃連是一味經典的中藥，千百年來一直被中醫用於治療糖尿病，《本草綱目》中就有關於黃連治療消渴病的記錄。那麼，黃連素的降糖作用機制是什麼？和KCNH6鉀通道相關嗎？

在離體胰島細胞實驗中，我們發現，在2.8毫摩爾每升的低血糖水平時，BBR對於胰島細胞沒有促胰島素分泌作用。而在25毫摩爾每升的高血糖水平時，BBR具有顯著的促胰島素分泌作用，且該作用呈現劑量依賴效果。

對比BBR對野生型糖尿病小鼠和Kcnh6基因敲除糖尿病小鼠胰島素分泌的影響，研究團隊發現BBR的確是透過KCNH6鉀通道實現了促胰島素分泌作用，它透過加速通道失活來抑制KCNH6鉀通道，抑制通道電流，使得細胞動作電位時相延長，促使內源性胰島素分泌。

高血糖依賴 有望避免低血糖風險

為了評估BBR對人體胰島素分泌的影響，研究團隊招募了15名健康男性，使用高糖鉗夾技術進行了一項隨機、雙盲、交叉、安慰劑對照的I期臨床試驗。所有受試者在BBR或安慰劑給藥後1小時進行血糖鉗夾試驗，控制血糖水平在空腹血糖基礎上增加6.9毫摩爾每升（約12毫摩爾每升），經過14天洗脫期後進行第二次交叉試驗。

這一系列研究結果最終證實，在人體中，BBR可以顯著增加高血糖狀態下的胰島素分泌，但不影響正常血糖水平的胰島素分泌，在低血糖水平時，BBR對胰島素和C肽的分泌無影響。

該研究中，BBR顯示了有別於傳統胰島素促泌劑的獨特機制，未來可能開發出一類全新的降糖藥物。尤其令人鼓舞的是，BBR的促胰島素作用是高血糖依賴的，降低了低血糖風險。因此，該藥物進一步的臨床研究結果值得期待！

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責任編輯: 小云

【來源：健康報】

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