編者按：COMBI-i 是一項評估PD-1＋BRAF＋MEK三藥靶免聯合方案用於BRAF V600 突變陽性晚期黑色素瘤一線治療的III期研究。既往2020年ESMO初次報道為陰性結果。近日，JCO雜誌全文公佈了該研究資料。儘管COMBI-i 是一項陰性結果，但該研究為晚期黑色素瘤靶向和免疫治療最佳線序的思考，期待進一步的研究回答此類問題。
COMBI-i 是一項評估spartalizumab＋達拉非尼＋曲美替尼（sparta-DabTram）對比安慰劑＋達拉非尼＋曲美替尼（安慰劑-DabTram）一線治療BRAF V600 突變陽性、不可切除或轉移性黑色素瘤患者的 III 期試驗。該研究的Part 1（n = 9）和Part 2（n = 27）分別為開放標籤的安全性和標誌物佇列；Part 3則隨機雙盲對比了sparta-DabTram和安慰劑-DabTram的一線治療療效和安全性（圖1），主要終點為研究者評估的PFS，關鍵詞要終點為OS。
儘管前期階段的結果顯示，sparta-DabTram的ORR可達78%，CR率可達44%，但2020年ESMO大會報道COMBI-i Part 3並未達到主要終點。近日，JCO雜誌線上刊載了COMBI-i 研究Part 3全文。
圖1.COMBI-i Part 3研究流程圖
如圖1所示，至資料截止時（2020 年 7 月 1 日），中位隨訪27.2個月，sparta-DabTram組和安慰劑-DabTram組分別有32%（86/267）和和31%（82/265）仍在治療，最常見的停藥原因為PD（37% vs 48%），因AE停藥分別為19%和9%。
主要終點
sparta-DabTram組和安慰劑-DabTram組的中位PFS分別為16.2個月和12.0個月（HR 0.82，95%CI：0.66~1.03 ；單側P= 0.042 ，未達顯著性）。兩組患者的24個月PFS率分別為為44%和36%。
在預設的探索性亞組分析中，不同的基線病變直徑總和（P = 0.007）、轉移部位數量（P = 0.030）之間具有顯著差異，其他各亞組的獲益相似。
PD-L1狀態似乎在兩個治療組中都具有預後意義，相較於PD-L1陰性（＜1%）患者（HR 84），PD-L1陽性（≥1%）患者（0.76）的PFS獲益趨勢更明顯；TMB-H（HR 0.70）和TMB-L（HR 0.91）也是如此。但這4種亞組患者中sparta-DabTram相較於安慰劑-DabTram均無PFS顯著獲益。
次要終點
截至資料截止時，sparta-DabTram組和安慰劑組分別有34%（90/267）和39%（103/265）患者死亡，兩組的OS均未到達（HR 0.79，95% CI：0.59~1.05）；2年OS率分別為68%和62%。在停止研究治療的患者中，sparta-DabTram組和安慰劑-DabTram組分別有38%（101/267）和40%（106/265）接受了後續抗癌治療，最常見的後續治療是檢查點抑制劑。
sparta-DabTram組和安慰劑-DabTram組的ORR分別為69%（183/267）和64%（170/265），CR率分別為20%（53/267）和18%（47/265），中位DOR分別為未到達和20.7個月，2年DOR率分別為55%和48%。
安全性
sparta-DabTram組和安慰劑-DabTram 組的中位暴露持續時間為 13.2個月和11.8個月，≥3級的任意AE發生率分別為70%和50%，sparta-DabTram組常見於：CK-MB升高（8%）、發熱（5%）和AST升高（4%）；而≥3級的TRAE發生率則分別為55%和33%，sparta-DabTram組常見於：發熱（66%）、寒戰（29%）、腹瀉（24%）和噁心（24%）。安慰劑組有2例死於TRAE（胰腺炎和腦血管意外各1例）。
兩組因AE而調整劑量的發生率分別為88%和73%，sparta-DabTram組常見於：發熱（64%）、寒戰（19.1%）和腹瀉（10.5%）。在sparta-DabTram組中觀察到更高頻率的劑量中斷和減少，導致sparta-DabTram組的劑量強度低於安慰劑組（87% vs 98%）。sparta-DabTram組中達拉非尼和曲美替尼的全劑量用藥比例僅為32%和55%，而安慰劑組則分別為54%和74%。兩組的永久停藥率分別為12%和8%。
研究結論認為，該研究未達到其主要終點；這些結果不支援使用sparta-DabTram一線治療。進一步的生物標誌物驅動研究可能會確定可以從檢查點抑制劑聯合靶向治療中獲益的患者亞群。
除了COMBI-i意外，II期KEYNOTE-022和III期IMspire150研究也探索了免疫聯合靶向一線治療。儘管IMspire150是唯一一項在研究者評估的PFS方面顯示出統計學顯著差異的試驗，但這三項試驗的整體表現似乎相似。研究設計（比如IMspire150中的靶向治療誘導期）、基線特徵、統計引數的差異可能導致不同的結果。儘管KEYNOTE-022研究繼續隨訪與療效增加相關，但作者認為COMBI-i不太可能出現類似情況。
作者認為COMBI-i陰性結果可能歸因於兩方面。一是對照組“D＋T”雙靶方案的療效得到改善，從2015年該方案上市以來，臨床醫生對“D＋T”的使用經驗越來越豐富；二是試驗組靶免治療的毒副作用增加，而臨床對“D＋T”的常見AE（如發熱）處理經驗更豐富，COMBI-i研究中靶免治療組的D和T全劑量用藥比例均低於安慰劑組。
儘管 COMBI-i 沒有達到主要終點，但其結果提供了進一步瞭解檢查點抑制劑和靶向治療在BRAF V600突變轉移性黑色素瘤中的最佳使用線序。在一線治療中同時使用檢查點抑制劑和靶向治療的患者，發生進展後的後續治療選擇可能更少。相反，由於靶免治療在前似乎不是大多數患者的理想策略，因此需要繼續評估最佳治療線序的方案。目前，DREAMseq、ImmunoCobiVem、EBIN、SECOMBIT等研究正在進行中，希望能夠回答此問題。
▌參考文獻：
Reinhard Dummer,Georgina V. Long , Caroline Robert, et al.Randomized Phase III Trial Evaluating Spartalizumab Plus Dabrafenib and Trametinib for BRAF V600–Mutant Unresectable or Metastatic Melanoma.https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01601
