撰文 | 雪月
責編 | 兮
飲食方式是影響機體健康和疾病的主要因素。流行病學和基礎研究發現西方飲食模式、肥胖與多種型別的腫瘤相關。飲食透過多種機制增加結直腸腫瘤風險，包括腫瘤細胞內在機制以及腫瘤細胞外相關機制。西方飲食模式可以透過啟用脂質感應受體PPAR、膽汁酸等訊號調控以及腸道菌群促進腸道腫瘤發生，但是在這一過程中免疫細胞如何起作用還未闡明清楚。對於飲食方式與腸道幹細胞ISC、腸道上皮細胞以及免疫細胞如何相互作用從而影響腸道腫瘤的發生尚不清楚。
2021年9月10日，來自冷泉港實驗室的Semir Beyaz團隊在Cell Stem Cell上發表題為Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis的文章。該文章發現高脂飲食（HFD）透過抑制螺桿菌從而下調ISC中MHCII分子表達，促進腫瘤發生。
作者首先分析了課題組在2016年發表的文章中的對照組和高脂飲食組HFD小鼠的Lgr5+ISC細胞RNA-seq資料。分析發現HFD組的ISC中免疫調節相關基因明顯下調，其中包括MHCII通路以及共刺激分子和抗菌反應等。由於ISC的異質性，作者又進行了單細胞轉錄組分析，並得到了一致的結果，在HFD組中，MHCII通路相關基因明顯下調。本課題組之前發現PPAR介導了HFD組的ISC多種表型的變化，於是作者檢測了HFD-ISC中PPAR與MHCII的關係。作者發現PPAR啟用劑並不能改變MHCII的表達量。而且檢測leptin受體缺乏誘導的肥胖模型也不能得到這一結果，因此作者指出MHCII在ISC中表達下降是飲食方式誘導的，而不是肥胖介導。利用體外類器官培養方法，作者發現MHCII的降低並不會影響ISC的乾性。
為了進一步檢測ISC中MHCII的功能，作者構建了腸道上皮特異性敲除和ISC特異性敲除MHCII的小鼠。對兩種小鼠進行檢測發現，MHCII在穩態情況下並不影響腸道功能。之前本組研究發現在炎症狀態下，MHCII可以透過影響Th細胞細胞因子從而調控ISC分化。
接下來作者檢測腸道菌群是否參與這一過程。作者發現抗生素處理也會導致ISC中MHCII表達下降。同樣無菌小鼠的ISC中MHCII表達也明顯下降。利用16S rDNA-seq分析菌群變化發現在HFD小鼠中螺旋桿菌Helicobacter明顯下降。作者檢測了鼠房H+高和H-低的小鼠中ISC MHCII的表達發現確實二者存在高相關。進一步探索發現模式識別受體PRR和IFNg 訊號促進腸道上皮細胞中MHCII的表達，而HFD則會抑制這些通路啟用。
利用APC缺失結腸腫瘤模型小鼠發現，在體外無免疫細胞情況下，MHCII的變化並不會影響ISC類器官形成。而體內實驗表明HFD誘導的MHCII表達下降或者MHCII基因缺失會促進腸道ISC惡變以及腫瘤形成。如果在T和B細胞缺失的小鼠中，這種效應則會消失。
本研究探索HFD如何透過作用於ISC促進腸道腫瘤發生，揭示飲食方式透過作用於MHCII改變腸道組織穩態和促進ISC逃避免疫監視。但是其中的調控機制還未知。在未來的研究中還需要探究T細胞在此過程中如何發揮作用，以及螺桿菌如何直接或者間接調控MHCII表達的機制。
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