魯肅字子敬，臨淮郡東城人。他生下不久便失去了父親，和祖母一起生活。家庭富有財產，性格頗愛施捨。其時天下已經大亂，魯肅不理家事，大量散發家中錢財，標價出賣田地，以救濟窮人結交士人為要務，深得當地人們歡心。
周瑜任居巢縣縣長，率領幾百人有意去拜訪魯肅，並請求資助糧食。魯肅家有兩倉米，各三千斛，他於是用手指一倉就讓周瑜取去，周瑜就更加了解到他與眾不同，於是與他結為友好，其情誼有如公孫僑、季札一樣。
袁術聽到魯肅的名聲，就任命他為東城縣長。魯肅見袁術沒有制度法紀，不會成就大事，於是攜帶族中老弱之人和有俠氣的青少年一百多人，南往至居巢投奔周瑜。周瑜率兵東渡長江，魯肅與他同行，將家屬留在曲阿。時逢他的祖母亡故，便將靈柩送歸東城安葬。
劉子揚與魯肅十分友好，他寫信對魯肅說：當今天下豪傑蜂起，憑你的資質才幹，尤其適宜於當今社會形勢。你還是趕快回去接走老母親，不可滯留東城。現今鄭寶這個人，在巢湖擁有一萬多兵眾，佔據富饒的地區，廬江郡許多人都前往依附他，何況我們這些人。看他的趨勢，還會廣聚更多的人眾，機不可失，你應該速去那兒。
魯肅聽從了他的勸說。安葬祖母完畢返還曲阿，魯肅就打算北往巢湖。正巧周瑜已把魯肅的母親接到吳郡，魯肅便把打算投奔鄭寶的事告訴周瑜。
當時孫策已去世，孫權尚在吳郡，周瑜對魯肅說：過去馬援答覆光武帝說過，當今時勢，不僅君主可以選臣下，臣下也可以選擇君主。如今吳主親信賢人智士，接納奇才異能，
況且我聽說古代哲人的神秘論證，接承天命替代劉氏者，必定起於東南，推算曆數觀察形勢，最終會造建起帝王基業，與天命相符合，也正在東南。現在正是有識有志之士歸附英傑的時代。我正領悟到這個道理，你不必把劉子揚的話當作一回事。
魯肅聽從了他的勸說。周瑜因此向孫權推薦魯肅有輔佐濟時之才，認為應當對這種人廣為招致，以成就帝王的功業，而不可讓他們離去。
孫權立即接見了魯肅，同他談話後非常欣悅。各位賓客告退後，魯肅也告辭出來，而孫權卻單獨把他挽留回來，兩人合榻對飲。
於是孫權與魯肅秘密商議：當今漢室如大廈即傾，四方紛亂不已，我繼承父兄創立的基業，企望建成齊桓、晉文那樣的功業。既然您惠顧於我，請問有何良策助我成功？魯肅回答說：過去漢高祖耿耿忠心想尊崇義帝而最後無成，這是因為項羽加害義帝。如今曹操，猶如過去項羽，將軍您怎麼可能成為齊桓公、晉文公呢？
以魯肅私見，漢朝廷已不可復興，曹操也不可一下子就能除掉。為將軍考慮，只有鼎足江東，以觀天下變幻形勢。天下局勢如此，據有一方自然也不會招來嫌猜忌恨。為什麼呢？因為北方正是多事之秋。您正好趁這種變局，剿除黃祖，進伐劉表，盡力佔有長江以南全部地方，然後稱帝建號以便進而奪取天下，這有同漢高祖建立大業啊！
孫權說：我現在盡一己之力，只是希望輔佐漢室而已，你所說的非我所能及。張昭責怪魯肅不夠謙虛，對他頗有詆譭，說魯肅年少粗疏，不可重用。孫權不以張昭的話為然，反而更加看重魯肅，賜給魯肅母親衣服、帷帳及日用雜物，使魯肅家庭變得與原先一樣富有。
劉表死後，魯肅勸說孫權：荊楚之地與我們吳國鄰接，順水而往可達北方，外連江、漢，內隔山陵，有如金城堅固，沃野萬里，士民富足，如果佔有這塊地盤，就是打下了建立帝王之業的基礎。
如今劉表剛剛去世，兩個兒子素來不和，軍中的將領也由此分為兩派。加之劉備是天下梟雄，與曹操存在矛盾，寄身在劉表那裡，劉表嫉妒他的才能而不敢重用。如果劉備與劉表的兒子們協力同心，上下合力，我們則應該安撫他們，與他們結盟友好。
如果他們之間離心離德，我們就應另作打算，以成就自己的大事。我請求奉命前往荊州向劉表的兒子們弔唁，並慰勞他們軍隊中的將領，以及勸說劉備安撫劉表的部下，同心一意，共同對付曹操，劉備一定樂於從命。如果這件事處理得好，則天下就可以平定了。現在如不速去荊州，恐怕讓曹操趕做在前面了。
孫權當即派遣魯肅前往。魯肅行至夏口，聽說曹操已前往荊州進軍，日夜兼程。待魯肅趕到南郡，而劉表的兒子劉琮已經投降了曹操，劉備驚惶奔走，準備南渡長江。魯肅直接去迎見劉備，到當陽長阪坡，與劉備會見，向劉備詳細轉述了孫權的意圖，並陳述了江東的強盛鞏固，勸說劉備與孫權合作抗曹。劉備十分高興。這時諸葛亮正跟隨著劉備，魯肅對諸葛亮說“我是你哥哥的朋友”，兩人當即結下交情。劉備於是到夏口，派諸葛亮出使東吳拜見孫權，魯肅也返回覆命。
當時孫權正得到曹操要東進的資訊，就與全體將領們商議。大家都勸孫權迎接曹操，只有魯肅一言不發。孫權起身去更衣，魯肅追到屋簷下，孫權知道他的意思，握著他的手說：你想說什麼？
魯肅回答說：剛才觀察眾人議論，都是想讓您失誤，不足以與他們共謀大事。當今我魯肅可以迎接曹操，對於將軍來說卻不能。為什麼這麼講？如今我迎降曹操，曹操理當送我回到故鄉，品評我的聲名地位，總還能做個小官，乘牛車，有隨從，交遊士大夫，慢慢升遷上去，也少不了做個州郡長官。
而將軍您迎降曹操，將把您作如何安置呢？希望您早定大計，再莫聽取眾人的議論。孫權嘆息說：這些人的主張，深深讓我失望，現在你闡明長遠大計，正與我的想法一致，這是上天將你賜給我啊！當時周瑜接受使命前往鄱陽，魯肅勸孫權趕快追召周瑜返還。
於是孫權任命周瑜為行事，任命魯肅為贊軍校尉，協助策劃作戰方案。曹操敗逃赤壁後，魯肅先返歸吳郡，孫權大張聲勢請諸將迎接魯肅。魯肅將入殿門拜見孫權，孫權起身行禮，因而問魯肅：子敬，我扶鞍下馬迎接你，足以表彰你的功勞吧？
魯肅碎步跑上前說：非也。大家聽到這種回答，無不驚愕。就坐後，魯肅緩緩舉起馬鞭說：我希望您的威德遍及四海、總括九州，完成帝王大業，再用軟輪小轎車召見我，這才算顯揚我。孫權拍手歡笑。
後來劉備前來京口拜見孫權，請求都督荊州，只有魯肅勸孫權將荊州借給劉備，以便共同抗擊曹操。曹操聽到孫權將土地資救劉備，當時他正在寫信，震驚得把筆都掉在地上。
周瑜病危，上奏疏說：當今天下，正值混亂多事，這正是我日夜憂心的事，願陛下預先考慮尚未發生的事，然後才想到安逸享受。現在既然與曹操作對，劉備近在公安，邊境附近的百姓尚未歸附，應當用良將前往駐守鎮撫。魯肅的智謀才略足以勝任，請求起用他來接替我。我死之日，也就沒有牽掛的事了。
孫權當即任命魯肅為奮武校尉，代替周瑜統領軍隊。周瑜部下四千多人、四個縣的封邑，全歸屬於魯肅。孫權又任命程普兼任南郡太守。魯肅起初駐守江陵，後又順江移駐陸口，威望與恩德大為傳揚，兵眾增到一萬多人，於是孫權任命他為漢昌太守、偏將軍。
214年，魯肅隨孫權攻破皖城，轉升為橫江將軍。先前，益州牧劉璋綱常廢弛法紀無度，周瑜、甘寧都勸說孫權攻取蜀地。孫權以此事詢問劉備，劉備內心在替自己規劃，表面上仍假意回答說：我劉備與劉璋託名為皇族後裔，希望藉助先人英靈，以匡救漢室。如今劉璋得罪了大家，我獨自心內驚懼不安，不敢聽說攻取蜀地的話語，希望您對他實行寬恕。如果這個請求沒有得到答覆，我當披散頭髮歸隱山林。
後來劉備西進圖謀劉璋歸附，留關羽鎮守荊州，孫權說：狡猾的東西竟敢耍弄詐術。及至關羽與魯肅雙方轄區接鄰，常心生猜疑，疆場紛錯交叉，魯肅常以友好姿態進行安撫。劉備平定益州後，孫權要求他歸還長沙、零陵、桂陽三郡，劉備不答覆這一要求。孫權就派呂蒙率領眾軍進攻奪取。劉備聞訊，親自帶兵回到公安，派遣關羽爭奪三郡。魯肅駐兵益陽，與關羽相對抗。
魯肅邀請關羽相見，各自所率兵馬都停留在百步之外，只請關羽及眾將軍單刀赴會。魯肅因而責問數說關羽說：我們國家真心誠意將土地借給你們，是因為你們兵敗遠方而來，無有立足之地。現在已經得到益州，既然沒有奉還荊州意思，那麼就只求你們歸還三郡，而你們還不從命。
話未說完，在座的有一人插話說：說到土地，只有仁德之人才能佔有，哪來一家永遠佔住不放的道理。魯肅大聲地斥責那人，言語臉色十分嚴厲。關羽拿刀站起身來說：這些自然是國家大事，他知道什麼！同時使眼色讓那人離開。劉備於是以湘水劃界，平分荊州之地，兩國就此罷兵。
217年，魯肅四十六歲去世。孫權為他舉行喪事，又親自參加他的葬禮。諸葛亮也為魯肅舉行悼念儀式。孫權稱帝號時，登臨祭壇，回頭對各位大臣說：“過去魯肅常對我說到這件事，可說他真是明白天下大勢啊！
