多發性骨髓瘤（MM）目前已成為第二大血液惡性腫瘤。目前骨髓瘤的確診人數比以往更多，確診患者的年齡也比以往更年輕。淋巴瘤是增長率最快的惡性腫瘤之一，據世衛組織統計，淋巴瘤發病率年增長率為5%-7%，年死亡人數超過20萬。在我國，淋巴瘤每年新增發病約10萬，是我國第八大高發惡性腫瘤。
2022年1月召開的第二屆中國血液學科發展大會特設血液腫瘤分會場，由馬軍教授、王建祥教授、邱錄貴教授擔任主席，國內外專家雲端相聚，學術話題從基礎科學探索到臨床研究進展，並結合轉化醫學實踐，傳遞國內外最新研究進展。
骨髓瘤的國內外新進展及ASH速遞解讀
血液腫瘤專題論壇邀請到哈佛醫學院Dana-Farber癌症研究院Kenneth Anderson教授介紹了多發性骨髓瘤治療的展望，他首先介紹到對於初治多發性骨髓瘤(MM)患者，CD38單抗聯合免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和地塞米松可以達到很高的MRD陰性率，包括初治高危患者。對於復發/難治多發性骨髓瘤（RRMM）患者，最重要是要看既往治療史，對於多線復發的MM，建議使用XOP1抑制劑、靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的ADC藥物和CAR-T。然後又介紹了很多新型藥物最新臨床試驗結果，靶向BCMA的CART以及雙抗BiTEs，還有骨髓瘤治療最新靶點和免疫微環境藥物EPRs和CD73。在未來，使用更多的免疫治療藥物組合，例如Jack 2抑制劑聯合CD38單抗，雙抗聯合IMiDs、全新的和不同的CARs，有望使患者獲得更大的生存獲益。
中國醫學科學院血液病醫院邱錄貴教授進行骨髓瘤美國血液學會(ASH)速遞解讀，包括免疫治療CD38單抗、CAR-T、BiTEs等最近研究成果。
邱錄貴教授為我們解讀了新診斷MM的臨床試驗結果更新、高危MM治療策略的探索、復發難治MM的新藥臨床試驗三方面進展。其中，重點解讀了高危MM治療策略的探索。
新診斷MM的臨床試驗結果方面，邱錄貴教授指出，多發性骨髓瘤(NDMM)藥物隨著新藥出現而迭代。目前骨髓瘤使用的藥物有蛋白酶體抑制劑（Pls）、免疫調節劑（lMiDs）、單克隆抗體（mAbs）等。
在藥物選擇上，現在大多選擇細胞毒藥物，旨在迅速降低腫瘤負荷。這樣做的結果有CR率低、復發迅速、副作用大、患者總體生存不理想。現在，Pls+IMiDs+Steroids成為可及性最佳的基石。誘導、鞏固、維持等全程管理，可以使患者生存大幅提高。選擇這樣的藥物聯合，NDMM患者CR率從約30%提高到50%，基於分子學的緩解深度標準（MRD陰性）逐漸被認同為衡量治療緩解深度及預後的重要參考指標。
大樣本的NDMM的RWS研究證實，RVd誘導治療的中位OS高達10年以上。一項美國的回顧性觀察研究評估了RVd一線誘導非移植NDMM，納入2342例患者進行隨訪，得出RVd一線誘導非移植NDMM患者的中位PFS可達26.5個月。另外，CASSIOPEIA研究表明，D-VTd可以帶來更高的持續MRD陰性率和更長PFS。Dara可以維持顯著提高VTd誘導/鞏固患者緩解深度，改善患者生存率。
MASTER研究顯示，NDMM在D-KRd四藥誘導鞏固治療後獲得深度緩解，緩解深度隨著治療的程序而改善，並且在AHCT後基於MRD的鞏固治療後，不同遺傳學異常亞組均可獲益。RVd誘導方案已成為NDMM的標準方案。R單藥維持方案是NDMM推薦的標準方案。2021ASH的更新結果不支援伊沙佐米用於NDMM的維持治療，NCNN指南唯一優先推薦的藥物為來那度胺。
針對高危MM治療策略方面，邱錄貴教授指出，高危MM進展快、生存差。高危MM的診斷是一個持續性的過程，可包括疾病分期、疾病生物學以及使患者不適合、不耐受特定治療的固有因素。高危MM的定義也有迭代，近年來增加了gain(1q)、t(14;20)、p53，以及雙打擊和三打擊的概念，高危因素還包括多發性骨髓瘤髓外病變和漿細胞白血病。我們血液病醫院MM04方案的預後分層體系，針對R-ISS分期、IMWG專家共識、本院經驗等分為低危、中危、高危、極高危，而針對遺傳學異常分為低危、中危、高危。在治療選擇上，IMWG推薦PI+IMiDs聯合治療。FORTE的研究表明，KRd12和KRd-ASCT可提高R-ISSⅡ/Ⅲ患者緩解深度。KRd方案可提高高危患者4y-PFS，KRd誘導、鞏固、維持可提高行ASCT高危患者生存。Master研究證明，Dara-KRd用於適合移植的NDMM，Dara-KRd+移植+鞏固可以改善高危NDMM的生存。KRD-ISA治療高危NDMM獲得令人鼓舞的療效。使用Dara-CVRd五藥聯合治療超高危NDMM，療效顯著、可耐受，顯著改善超高危MM生存。TT7治療的Dara-KTD-PACE方案可以改善高危MM患者的預後。達到MRD陰性是目前克服高危細胞遺傳學影響最好的方式。
因此，治療具有高危特徵MM患者的關鍵，在於儘可能使用基於新型藥物的聯合方案，最好持續治療；卡非佐米為基礎方案可以使高危MM獲益；儘可能使MM患者達到MRD陰性並保持一段時間。
對於復發難治MM的新藥臨床試驗，以達雷妥尤單抗為基礎方案治療NDMM可以帶來更深緩解和生存獲益。體外研究證實，抗BCMA抗體在抗MM時具有較強的細胞毒性活性，BCMA是MM的理想治療靶點，多種BCMA靶向治療方法正在積極開發中。GPRC5D是MM中高表達的受體，但在健康人體組織中的表達有限，其過表達與患者的預後不良有關。FcRH5為功能未知的膜蛋白，僅在B細胞譜系表達。除此之外，作為首個靶向GPRC5D CAR-T,MCARH109顯示出有前景的有效性和安全性，為RRMM帶來新希望。
淋巴瘤的國內外進展及ASH的速遞
在淋巴瘤領域，本次大會血液腫瘤專題論壇邀請到盧加諾國際惡性淋巴瘤會議（ICML）組織委員會和科學委員會主席，Franco Cavalli教授，Cavalli教授將帶來“非霍奇金淋巴瘤治療現狀綜述”的精彩內容。內容包括DLBCL的幾種傳統分類方法，以及最新嘗試的分子分類法；Cavalli教授還將介紹面向初始治療的DLBCL成年患者開展的POLORIX研究，研究中比較了R-CHOP以及POLA+R-CHP兩種方案的PFS結果；介紹對於雙打擊/三打擊的DLBCL患者，不同治療方案療效的探索，以及雙特異性抗體和CAR-T細胞治療，對於不同的型別的復發DLBCL患者的研究結果。對於原發性CNS淋巴瘤，將重點強調三種治療方案的研究對比結果；在MZL方面，分享利妥昔單抗單藥對比利妥昔單抗聯合澤布替尼的臨床試驗結果；在CLL方面，重點介紹維持治療藥物耐藥的問題。
血液腫瘤專題論壇還邀請到北京大學腫瘤醫院的朱軍教授帶來淋巴瘤ASH速遞的內容，朱軍教授重點介紹了外周T細胞淋巴瘤的診療現狀，以及所在醫院的研究成果。外周淋巴瘤相對於其他細胞淋巴瘤的研究稍微滯後，而我國外周細胞瘤的數量又明顯多於國外，所以，對於外周細胞瘤的研究應該被重視。透過對於近二十年不同淋巴瘤增長的資料對比可知：T細胞淋巴瘤的治療仍未達到預期，對於T細胞淋巴瘤，應該賦予更多關注。
在二十多年來，我國堅持淋巴瘤專科的發展，取得了一些進步。在淋巴瘤專科化發展的基礎之下，強化多學科的合作，特別是與病理之間的合作，使淋巴瘤規範化的診斷有了明顯的提高。在此基礎上，遵循規範化的診斷治療的原則的路徑，包括像自體造血幹細胞移植的運用，讓T細胞淋巴瘤的五年生成率也有了提高，但是這些還需要進一步研發新藥進行推進。
目前我國比較關注的藥物有抗CD單抗（BV）、我國自主研發的HDACi抑制劑：西達本胺、免疫檢查點抑制劑：PD1單抗以及一些調節細胞訊號傳導通入及其結點方面的小分子物質。我們應該進一步關注T細胞淋巴瘤，特別是一些少見部位的外發病淋巴瘤，總結出中國經驗，在手術治療，區域性，全身用藥放療、化療和新靶向藥物當中找出我國T細胞淋巴瘤的新的路徑，這也是目前臨床實驗的一個方向。
總體來說，我國當前淋巴瘤診療已經進入新時代，正在逐步探索規範化診療新模式、推進多學科專科化發展、提倡新的藥物臨床實驗，同時，也將目光轉向於關注生活質量與效價比和推進關注新藥研發。這其中的關鍵問題就是新藥的研發，仍然是我們在努力的方向。
來源：健康界腫瘤頻道
作者：劉可
