在一項新的研究中，來自美國杜克大學的研究人員首次展示了一種可以幫助活小鼠的心肌細胞電啟用的基因療法。該方法的特點是採用編碼鈉離子通道的工程化細菌基因。這一發現有可能導致治療一系列電性心臟病的方法。相關研究結果於2022年2月2日發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Engineered bacterial voltage-gated sodium channel platform for cardiac gene therapy”。
論文通訊作者、杜克大學生物醫學工程教授Nenad Bursac說，“我們能夠提高心肌細胞啟動和傳播電活動的能力，這很難用藥物或其他工具實現。我們用來在小鼠的心肌細胞中遞送基因的方法先前已被證明可以持續很長時間，這意味著它可能有效地幫助那些努力按照正常節律跳動的心臟。”
鈉離子通道是電興奮性細胞（如心臟細胞或腦細胞）外膜中的蛋白，可將電荷傳送到細胞中。在心臟中，鈉離子通道告訴心肌細胞何時收縮，並將指令傳遞下去，這樣這個器官就可作為一個內聚單元泵送血液。然而，無論是因疾病還是因創傷而受損的心臟細胞往往會失去全部或部分傳輸這些訊號的能力。
細菌鈉離子通道基因的人類密碼子最佳化提高了功能性通道的表達，圖片來自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-28251-6。
人們可以採取的一種恢復這種功能的方法是基因療法。透過遞送負責編碼鈉離子通道的基因，該方法可以在患病的心肌細胞中產生更多的鈉離子通道，幫助提高它們的活性。
不幸的是，在哺乳動物中，鈉離子通道太大，無法裝入目前用於人類現代基因療法的病毒載體中。為了避開這個問題，Bursac和他的實驗室轉而採用了編碼細菌中類似鈉離子通道的較小基因。雖然這些細菌基因與人類的同類基因不同，但自從數億年前多細胞生物與細菌區分開來後，進化在這種鈉離子通道設計方面保留了許多相似之處。
幾年前，Bursac實驗室的前博士生Hung Nguyen對這種細菌基因進行了突變，以便它們編碼的鈉離子通道能夠在人類細胞中變得活躍。在這項新的研究中，Bursac實驗室博士生Tianyu Wu進一步優化了這種基因的內含物，並將它與一個專門限制心肌細胞產生鈉離子通道的“啟動子”相結合。然後，這些作者透過將攜帶這種細菌基因的病毒載體遞送到小鼠的靜脈來測試他們的方法，以便在整個身體內傳播。
Wu說，“我們努力尋找鈉離子通道的實際形成位置，並且如我們所願，我們發現它們只進入了心房和心室內的工作心肌細胞。我們還發現，它們不會最終進入產生心跳的心臟細胞，這也是我們想要避免的。”
這種基因治療方法只在細胞內遞送額外的基因；它並不試圖以任何方式切斷、替換或改寫現有的DNA。科學家們認為，透過這種方法遞送的基因利用現有的生化機制在細胞內自由漂浮時製造蛋白。以前對這種病毒基因遞送方法的研究已表明移植的基因應該在許多年內保持活性。
作為概念的證明，在實驗室環境中對細胞進行的測試表明，這種治療方法可以改善電興奮性，足以防止人類的異常情況，如心律失常。在活體小鼠體內，這些結果表明，鈉離子通道在心臟中是活躍的，顯示出興奮性改善的趨勢。然而，還需要進一步的測試來衡量在整個心臟水平上的改善程度，以及它是否足以拯救受損或患病的心臟組織的電功能，以作為一種可行的治療方法。
展望未來，這些作者已確定了不同的在初步研究中發揮良好作用的細菌鈉離子通道基因。Bursac團隊還與杜克大學生物醫學工程教授Craig Henriquez和杜克大學兒科研究學者專案主任Andrew Landstrom的實驗室合作，測試這些基因在模擬人類心臟疾病的小鼠模型中恢復心臟功能的能力。
Bursac說，“我認為這項研究真的很令人興奮。我們一直在利用大自然在數十億年前製造的東西來幫助人類治療現代疾病。”
