本文引用：陳強, 陳應忠, 崔彩豔, 蔣興林, 朱峰, 李思藝, 張玉玫, 葉滔, 蔡琳. 血尿酸水平與急性心肌梗死患者遠期預後的關係研究. 中國全科醫學[J], 2022, 25(05): 561-567 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.049
CHENQiang, CHENYingzhong, CUICaiyan, JIANGXinglin, ZHUFeng, LISiyi, ZHANGYumei, YETao, CAILin. Serum Uric Acid and Long-term Prognosis in Patients with Acute Myocardial Infarction. Chinese General Practice[J], 2022, 25(05): 561-567 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.049
急性心肌梗死（AMI）是冠心病中比較嚴重的一種型別，也是心血管疾病的主要死亡原因。儘管近年來AMI的相關診療措施及流程不斷完善，但其總體死亡率仍呈上升趨勢[1]。對AMI患者進行高效合理地評估及風險分層有助於指導其後續治療從而進一步改善預後[2,3]。尿酸（UA）是嘌呤代謝終產物，可損傷血管內皮細胞、引起低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化修飾從而加重動脈粥樣硬化、促進炎性反應導致血小板聚集，是冠心病進展的重要危險因素[4,5]。已有研究表明，UA與AMI患者的早期院內死亡及遠期預後相關[6,7,8,9]，但相較於年齡等傳統危險因素而言，UA與AMI遠期預後的關係仍存在爭議[10,11]。且目前關於國人不同UA水平與AMI患者遠期預後關係的大規模、多中心研究較少，本研究旨在分析成都地區AMI患者的UA水平與其遠期預後的關係，從而為AMI患者遠期預後的風險評估及後續個體化治療提供理論支援。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究為一項多中心、回顧性研究。連續納入2016年9月至2019年7月於成都市9家醫院（成都市第一人民醫院、成都市第二人民醫院、成都市第三人民醫院、成都醫學院第一附屬醫院、都江堰市醫療中心、成都市郫都區人民醫院、成都市雙流區第一人民醫院、金堂縣第一人民醫院、彭州市人民醫院）就診的1 098例AMI患者，平均年齡（65.3±14.4）歲；女290例，男808例；急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）698例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）400例。診斷標準參照相關指南[12,13]。排除標準：（1）相關資訊缺失；（2）院內死亡；（3）嚴重精神疾病；（4）合併嚴重的慢性肺疾病、心肌病、肝功能異常、晚期腫瘤患者以及未處理的嚴重瓣膜疾病等。
本研究進行了中國臨床試驗註冊（ChiCTR1900025138），透過成都市第三人民醫院倫理委員會審批（審批號：成都三院倫〔2019〕S-67）。本研究為回顧性研究，經倫理委員會批准免籤知情同意書。
1.2 資料收集
由經過培訓的專業人員透過各醫院電子病歷系統收集相關基線資料，包括：（1）人口學資料：年齡、性別、吸菸情況（活動吸菸定義為長期吸菸，目前未戒菸；已戒菸定義為既往吸菸，目前連續停止吸菸3個月且未復吸）；（2）臨床合併症及相關資料：高血壓、糖尿病、血壓、心率、Killip分級、AMI型別（NSTEMI/STEMI）、是否接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）；（3）實驗室檢查：血肌酐（Scr）、UA、三醯甘油（TG）、總膽固醇（CHO）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、估算腎小球濾過率（eGFR）；（4）出院後用藥情況：阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、他汀類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）、利尿劑。高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）定義為空腹UA>420 μmol/L[14]。eGFR依據慢性腎臟病學合作組（CKD-EPI）[15]推薦的SSScr公式計算得到，腎功能受損定義為CKD2期及以上〔eGFR<90 ml·min-1·（1.73m2）-1〕。
1.3 隨訪及主要觀察指標
由專業的冠心病隨訪中心人員，分別於出院後1個月、6個月、12個月進行隨訪，此後每年進行1次隨訪。透過門診或電話詢問並記錄出院後隨訪期間主要心腦血管不良事件（MACCE）發生情況：（1）全因死亡；（2）心源性死亡；（3）再發心肌梗死；（4）再次血運重建；（5）新發卒中。以MACCE作為主要終點事件。全因死亡指任何原因所致的死亡事件。心源性死亡指由AMI、心力衰竭和/或心律失常引起的死亡，包括未明原因的猝死。再次血運重建指隨訪期內接受PCI或冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療。新發卒中定義為隨訪期內出現的缺血性或出血性卒中（經影像學檢查證實、神經內科專科醫師診斷）。
1.4 研究分組
依據隨訪期間是否發生MACCE將患者分為MACCE組、無MACCE組，比較兩組基線資料。再根據《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》[14]，將患者分為A組：UA<420 μmol/L，B組：420 μmol/L≤UA<480 μmol/L，C組：UA≥480 μmol/L，觀察不同UA水平患者的預後差異。
1.5 統計學方法
採用MedCalc Statistical Software 19.6.1軟體進行統計學分析。正態分佈的計量資料以（x±s）表示，組間比較採用兩獨立樣本t檢驗；非正態分佈的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較採用Mann-Whitney U秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較採用χ2檢驗或Fisher's確切機率法；採用Kaplan-Meier法繪製AMI患者發生MACCE、全因死亡、心源性死亡的生存曲線，比較採用Log rank檢驗；採用多因素Cox比例風險迴歸模型探討UA水平與AMI遠期預後的關係；繪製UA對AMI患者遠期預後預測價值的受試者工作特徵曲線（ROC曲線）。以P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線資料分析
1 098例AMI患者中HUA 366例（33.3%）；中位隨訪時間為14.5（9.2，20.7）個月；隨訪期間累計發生MACCE 173例（MACCE組），其中全因死亡97例（8.8%）、心源性死亡73例（6.6%）、再發心肌梗死8例（0.7%）、再次血運重建49例（4.5%）、新發卒中26例（2.4%）。MACCE組患者年齡大於無MACCE組，Scr、UA、心率、女性比例、合併高血壓比例、合併糖尿病比例、使用利尿劑比例以及Killip分級≥3級比例高於無MACCE組，接受PCI治療比例低於無MACCE組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者收縮壓、TG、CHO、LDL-C、HDL-C、心肌梗死型別以及阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、他汀類藥物使用情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
Table 1 Baseline characteristics of patients with acute myocardial infarction
2.2 不同UA水平患者的預後差異分析
不同UA水平患者MACCE、全因死亡、心源性死亡發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05）；不同UA水平患者再發心肌梗死、再次血運重建、新發卒中發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；B組和C組MACCE、全因死亡以及心源性死亡發生率高於A組，差異有統計學意義（P<0.01），見表2。Kaplan-Meier生存分析顯示（圖1，圖2，圖3），B組和C組MACCE（χ2=27.96，P<0.01）、全因死亡（χ2=30.82，P<0.01）、心源性死亡（χ2=21.80，P<0.01）事件的累積發生率高於A組，差異有統計學意義。
Figure 1
Figure 1 The cumulative incidence of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups
Figure 2
Figure 2 The cumulative incidence of all-cause death in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups
Figure 3
Figure 3 The cumulative incidence of cardiac death in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups
Table 2 Long-term prognostic differences in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups
2.3 AMI患者發生MACCE影響因素的多因素Cox比例風險迴歸模型分析
以是否發生遠期MACCE（賦值：否=0，是=1）為因變數，以年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=0，女=1）、接受PCI（賦值：否=0，是=1）、Killip分級≥3級（賦值：否=0，是=1）、Scr（賦值：實測值）、UA分組（賦值：A組=0，B組=1，C組=2），高血壓（賦值：無=0，有=1）、糖尿病（賦值：無=0，有=1）、利尿劑（賦值：無=0，有=1）作為自變數進行多因素Cox比例風險迴歸模型分析顯示，在校正混雜因素後，Killip分級≥3級〔HR=1.812，95%CI（1.215，2.700）〕、高齡〔HR=1.045，95%CI（1.031，1.059）〕以及較高的UA水平〔B組：HR=1.614，95%CI（1.062，2.455）；C組：HR=1.949，95%CI（1.327，2.862）〕是AMI患者發生遠期MACCE的危險因素（P<0.05），接受PCI治療是其保護因素（P<0.05），見表3。UA預測AMI患者遠期不良事件（MACCE、全因死亡、心源性死亡）的ROC曲線下面積（AUC）（95%CI）分別為0.578（0.548，0.607）、0.645（0.616，0.674）、0.653（0.624，0.681），靈敏度分別為0.387、0.598、0.534，特異度分別為0.779、0.670、0.761，見圖4，圖5，圖6。
Figure 4
Figure 4 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid in predicting long-term major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients
Figure 5
Figure 5 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid in predicting long-term all-cause death in acute myocardial infarction patients
Figure 6
Figure 6 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid for predicting long-term cardiac death in acute myocardial infarction patients
Table 3 Cox regression analysis of factors possibly associated with long-term major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients
3 討論
隨著經濟發展及飲食結構的改變，HUA患病率日趨增加，現已成為我國僅次於糖尿病的第二大代謝性疾病[10]。UA是嘌呤代謝終產物，當其超過飽和濃度時UA鹽結晶可析出、沉積、吸附在血管、腎臟、關節及周圍組織，誘導炎性反應從而導致多系統器官的炎症性損傷[16]，引起LDL-C氧化修飾從而促進動脈粥樣硬化，透過促進炎性反應導致血小板聚集，與冠心病的發生及進展密切相關[17]。
本研究發現，高UA水平患者的遠期MACCE的發生率高於較低UA水平組，這與既往研究基本一致。多項研究表明，UA水平與急性冠脈綜合徵（ACS）患者預後相關[6,7,8,9]。MAGNONI等[18]納入1 548例ACS患者，最終發現UA>360 umol/L顯著增加院內死亡風險〔OR=2.9，95%CI（1.4，6.1），P=0.005 7〕。TSCHARRE等[6]納入1 215例接受PCI治療的ACS患者，隨訪5.5年發現HUA患者遠期心源性死亡風險增加1.6倍〔HR=1.606，95%CI（1.157，2.228），P=0.005〕。一項納入9項研究、共計8 776例ACS患者的Meta分析結果顯示，HUA顯著增加MACCE〔RR=1.86，95%CI（1.47，2.35）〕、全因死亡〔RR=1.86，95%CI（1.49，2.32）〕以及心源性死亡〔RR=1.74，95%CI（1.36，2.22）〕發生率[19]。本研究共納入1 098例AMI患者，並進行了14.5（9.2，20.7）個月的隨訪。
同時，本研究發現UA是AMI患者遠期MACCE的獨立預測因素，且隨著UA水平增加，HR有增加趨勢。有研究表明，UA水平每增加60 μmol/L，冠心病的死亡風險增加12%[20]。一方面，這可能與較高UA水平患者易並存高血壓、糖尿病、腎功能不全（CKD≥2期）等傳統危險因素關有；另一方面，HUA與冠狀動脈病變複雜程度相關[21]。以上因素本身與遠期不良預後相關。此外，UA可能促進冠心病的進展[17]，較高UA水平的患者如未接受規範的降UA治療，遠期不良心血管事件的發生風險將會增加。合併HUA的AMI患者，若接受合理的降UA治療，可能會降低心肌梗死患者遠期不良事件的發生風險。有研究報道顯示，透過氯沙坦、別嘌醇等藥物降UA治療可減少全因死亡及心血管事件的發生風險[22]，但這不能除外藥物降低心血管不良事件發生的作用。且另有研究表明，使用別嘌呤醇可能增加老年人AMI危險[23]。因此，目前關於降UA治療是否可降低心血管事件發生風險仍存在爭議，還需要進行更多的相關研究。
本研究行ROC曲線分析發現，UA可預測AMI患者遠期不良事件〔MACCE：AUC=0.578，95%CI（0.548，0.607），P<0.01；全因死亡：AUC=0.645，95%CI（0.616，0.674），P<0.01；心源性死亡：AUC=0.653，95%CI（0.624，0.681），P<0.01〕，但預測能力仍較為有限。義大利一項研究發現，UA與AMI患者早期院內死亡相關〔AUC=0.79，95% CI（0.76，0.81），P<0.01〕，而將UA聯合GRACE評分似乎可以提高GRACE評分對於ACS患者住院死亡風險的預測能力，但其並未分析其對遠期不良事件的預測能力[9]。後續研究可以聯合UA與GRACE評分對AMI患者進行危險分層，這可能會改善GRACE評分預測患者遠期預後的能力，有利於篩選出高風險人群，從而更好地指導AMI患者的長期管理。
綜上，較高UA水平與AMI患者的遠期不良事件相關，且在一定程度上可預測遠期不良事件。對於合併HUA的AMI患者，理應加強患者宣教，適時給予相應藥物及生活方式干預。對於同時合併代謝綜合徵、腎臟疾病等多系統疾病的患者倡導多學科聯合治療，加強隨訪以實現遠期不良相關事件的早預防、早診斷、早治療[10]。
本研究仍有一定侷限性。首先，本研究僅探討了UA水平與AMI患者遠期預後的關係，無隨訪期間UA資訊，未探討降UA治療是否能夠改善AMI患者遠期預後，後續還需進一步研究；其次，本研究為回顧性的多中心研究，納入各醫院的部分生物標誌物檢驗標準不一，且不同等級醫院救治能力以及患者後期的康復管理能力仍有差異，這些因素同樣影響患者遠期預後；此外，本研究總體樣本量仍較少，隨訪時間仍較短，後續還需要進行更長時間、更大樣本的相關研究。
本文無利益衝突。
本文表格略。
參考文獻略。
