食管鱗狀細胞癌（ESCC）因其早期轉移而成為最難治療的惡性腫瘤之一。根治性食管切除術提高了ESCC患者的生存率，但複發率較高（27%~52%）[1,2,3,4]。順鉑（CDDP）和5－氟尿嘧啶（5-FU）用於食管癌根治術後復發的一線化療；但一線治療失敗後患者預後較差[5]。
質子束治療（PBT）是有效的，因為與光子相比，質子有很好的劑量定位，且在治療癌症方面可產生與傳統的X射線等同的生物學效應[6,7,8,9]。本文報告了一例食管鱗癌患者術後單發肝轉移和兩個淋巴結轉移一線化療失敗，最終經質子束治療後長期生存的病例。
病例介紹
日本男性患者，來本中心就診前一年被診斷為胸下段食管鱗狀細胞癌（cT2N0M0，ⅡA期），確診時60歲。除5-FU外，患者接受2個療程的順鉑新輔助化療，並接受食管切除術、三野淋巴結清掃及胃管重建術治療胸下段食管鱗癌。術後鏡檢顯示腫瘤為中分化的鱗狀細胞癌。另外觀察到2個淋巴結轉移（ypT2N1M0，ⅡB期）。
術後5個月，CT掃描顯示在S4區出現21 × 15 mm的單發肝轉移（圖1）。外科醫生沒有做出5-FU聯合順鉑術前化療失敗的判斷。患者在5-FU的基礎上接受了3個療程的順鉑化療。在三個療程的化療中，患者發生了化療副作用，包括噁心和食慾不振。3個療程化療後正電子發射斷層顯像（PET）隨訪發現，主動脈旁區域有2個新的淋巴結轉移（圖2）。淋巴結轉移呈增大趨勢，因此，手術醫生判斷一線化療失敗。
圖1. 腹部軸向增強ct掃描影象顯示S4區21 × 15mm的低增強病灶（黃色箭頭） （圖片引自發表文章）
圖2. 質子束治療前的正電子發射斷層掃描。氟脫氧葡萄糖的積累表現為(a)主動脈旁淋巴結轉移和(b)伴主動脈旁淋巴結轉移的S4區肝轉移（圖片引自發表文章）
因此，外科醫生建議切除肝轉移並進行腹膜後淋巴結清掃，然而，患者擔心治療結果和副作用，儘管其東部腫瘤協作組體力狀態表現評分為0分，患者仍拒絕手術。外科醫生還建議放化療或二線化療。但因擔心治療副作用，患者拒絕接受二線化療或放化療。
患者要求替代治療並被轉至作者所在中心。作者團隊考慮採用立體定向放療或射頻消融治療肝轉移，但因患者有兩個淋巴結轉移，最終沒有選擇上述治療方法。醫生推薦質子束治療（或放療）聯合化療，患者只選擇接受質子束治療而未聯合化療。質子束治療費用高，而患者有質子束治療個人醫療保險。最終，在向患者解釋單獨質子束治療的風險和益處後，醫生決定對肝轉移和淋巴結轉移的患者僅進行質子束治療。
作者中心的PBT系統（質子束系統，三菱，東京，日本）使用同步加速器和散射方法。PBT的治療計劃是基於使用呼吸門控系統（Anzai Medical, Tokyo, Japan）時在呼氣階段以2毫米間隔拍攝的三維CT影象（Anzai Medical, Tokyo, Japan）。在呼氣階段使用呼吸門控系統進行治療。採用每日前側位x線影像進行定位。
腫瘤總體積（GTV）包括肝轉移和淋巴結轉移。臨床靶體積（CTV）定義為GTV + 0.5 cm的邊緣。計劃靶體積（PTV）為CTV+0.5 cm的邊緣。
因淋巴結轉移位於胃附近，治療團隊決定減少治療的每日劑量。對於肝轉移和淋巴結轉移，每日PBT分割分別為3.3和2.0 Gy相對生物學有效性（RBE）。肝轉移和淋巴結轉移灶分別接受79.2 Gy RBE和60 Gy RBE的總劑量（圖3）。
圖3. 質子束治療的劑量分佈。（a）淋巴結以60 Gy相對生物學效應治療。(b)治療S4區肝轉移採用79.2 Gy相對生物學效應治療（圖片引自發表文章）
質子束治療後出現1級皮炎急性副反應（根據國家癌症研究所不良事件通用術語標準4.0版），但無2級以上急性或晚期併發症發生。治療後PET顯示無復發跡象（圖4）。患者在沒有手術或化療的治療後5年仍保持完全緩解。本案例的時間線如圖5所示。
圖4. 質子束治療後正電子發射斷層攝影。質子束治療導致所有靶區氟脫氧葡萄糖消失 （圖片引自發表文章）
圖5. 干預時間線和臨床結果 （圖片引自發表文章）
討論
複發性ESCC的放射治療已採用總照射劑量60~70 Gy，據報道5年總生存率為11% ~ 22%[11]。Murori等也報道了原發性腫瘤（包括縱隔淋巴結和肝轉移）接受總劑量66~68 Gy RBE的質子束照射，並聯合化療[12]。此外，高劑量（72.0 ~ 90.8 Gy RBE）質子束治療聯合或不聯合化療對ESCC患者是一種安全有效的治療方法[13]。
本病例在未接受化療的情況下，採用質子束治療複發性ESCC。不聯合化療的質子束治療可以很好地控制各種癌症的腹部淋巴結轉移，這並不奇怪；然而，對於有轉處轉移的食管鱗癌患者，採用不聯合化療的質子束成功治療的報道很少。
順鉑聯合5-FU化療是不能切除的晚期和複發性ESCC的一線治療方法。然而，順伯和5-FU化療失敗後的二線治療存在爭議。單藥治療，如紫杉醇、多西他賽、navelvine、厄洛替尼或伊立替康和一些聯合治療已經在進行。先前的研究顯示，有效率為12.5%~44.2%，中位生存期為6~10.4個月。另一方面，一線治療失敗的ESCC患者在不接受化療的情況下，中位生存期僅為3~6個月[14,15,16,17,18,19]。儘管本病例中ESCC患者一線治療失敗，但由於採用了高劑量的質子束治療，以及與常規X線治療相比，質子束治療的生物學療效上的優勢，醫療團隊能夠控制肝轉移和淋巴結轉移。
據報道，一些惡性腫瘤患者可能拒絕標準治療，根據2004~ 2013年監測流行病學和最終結果（SEER）資料庫的回顧性綜述，手術拒絕率為0.64%。該綜述還認為，年齡、種族、婚姻狀況、疾病分期和缺乏保險與拒絕手術的較高風險有關[10]。考慮到這份報告，值得注意的是，本病例的獨特之處是，儘管患者拒絕標準治療，但醫療團隊仍然能夠對患者使用質子束治療。
如果轉移或復發病灶少於5個，且原發病灶可控，則可視為“寡復發”[20]。既往研究表明，放化療可治癒食管癌患者淋巴結寡復發[21]。對於根治性食管切除術後復發疾病的特定亞型患者的生存率，我們知之甚少。少量淋巴結轉移和肝、腦、肺等實體器官轉移的食管癌患者，其中位生存期明顯延長[21,22]。因此，即使少量淋巴結轉移合併孤立性肝轉移，患者的預後可能也不差。然而，目前尚無關於單個實體器官內及少量淋巴結轉移同時發生的治療效果的研究。一般來說，器官轉移和淋巴結轉移的患者預後較差。Kato等人報道了根治性食管切除術後復發ESCC的分類分析結果，區域性區域復發的患者與遠端或混合復發患者相比，有更長的生存期；而對於在多個淋巴結以及在骨、胸膜或腹膜等實體器官發生區域性區域復發的患者，則有更短的生存期[22]。
遠端效應可能與我們對經質子束治療的食管鱗癌復發的良好區域性控制有關。這種效應被稱為高劑量輻射和其他因素引起的免疫效應。這種效應背後的生物學機制尚不清楚。目前對於食管癌的遠端效應的病例報道很少。Zhao X等報道了一例ESCC患者接受了42 Gy的射波刀放射治療，放射劑量為每日6次，對其淋巴結轉移有遠端效應[23]。據我們所知，還沒有關於質子束治療對ESCC的遠端效應的研究。
這是一例在主動脈旁區發生肝轉移與淋巴結疾病進展的病例。我們有理由認為，本病例是一個單獨的器官和區域性淋巴結轉移的寡復發，預後良好。由於本研究為個案研究，難以確定食管癌術後復發的搶救治療指徵。然而，也有可能一些單純實體器官轉移並伴有侷限性淋巴結轉移的患者，儘管可能是質子束治療的候選患者，但也可能只接受了化療。還需要進行更多的研究，以瞭解一些患者可以實現長期控制疾病的生物學基礎。
質子束治療複發性食管鱗癌和轉移性病變被認為是一種治療選擇。作者希望進行多中心試驗，並擴大適應證。
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來源：Yojiro Ishikawa, et al. Long-term survival after definitive proton beam therapy for oligorecurrent esophageal squamous cell carcinoma: a case report. Journal of Medical Case Reports volume 16, Article number: 68 (2022）
