14比1，信達PD-1究竟敗在哪兒？
來源：藥智網/泠然
寒冬凜冽，2022年更冷了。
北京時間2022年2月10日23:00，FDA召開ODAC會議評審信達生物的信利迪單抗（Sintilimab）。這場熱鬧的聽證會，本來是要討論ORIENT-11試驗是否適用於美國的申請，最終似乎變成了對該試驗的批判。
最終，委員會以14票贊成，1票反對的投票結果，要求單一外國國家開展的ORIENT-11臨床試驗需要補充額外資料，來證明信迪利單抗在美國人群中的適用性。
雖然ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力，但這個結果幾乎可以肯定，信達生物/禮來的 PD-1抑制劑將遭到 FDA 的拒絕。信達生物和禮來製藥表示將繼續與FDA配合完成新藥上市申請的審評工作。
信達PD-1敗在哪兒？
儘管結果不盡如人意，但信達生物作為中國創新藥的先行者值得尊敬。在這裡，我們再來回顧一下信達生物最終提交的ORIENT-11結果。
ORIENT-11是在中國大陸進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在探索評價信利迪單抗聯合培美曲塞和鉑類化療在EGFR/ALK陰性、晚期或復發的非鱗狀非小細胞肺癌一線治療中的療效和安全性，主要臨床終點是無進展生存期（PFS）。該研究的主要研究結果在2020年世界肺癌大會上公佈了先期資料，2021年2月3日獲得了國家藥品監督管理局（NMPA）的批准。該研究僅在中國大陸進行以及主要臨床終點不是OS，是此次ODAC會議中專家建議拒絕信利迪單抗的原因之一。
主要研究終點
更新的資料顯示，截止到2020年5月15日，中位隨訪時間為14.8個月，信利迪單抗和安慰劑組的疾病進展或死亡事件發生率分別為58.6%和83.2%。信利迪單抗組中位PFS為9.2個月，安慰劑為5.0個月，所有亞組均有PFS獲益。
次要研究終點
該項研究的OS終期分析結果已公佈。截止到2021年9月15日，中位隨訪時間為31個月，信利迪單抗組和安慰劑組的死亡事件出現率分別為56.8%和70.2%，中位生存時間分別為24.2個月和16.8個月，保逸結果失效時間模型調整後的OS HR為0.52（95%CI：0.38， 0.69）。
中位分析結果明顯偏向於信利迪單抗組。
ORIENT-11的結果是令人振奮的，FDA沒有任何對於信迪利單抗安全性和有效性問題的質疑。
但其出海首秀遇挫的經驗需要被其他蓄勢待發的中國創新藥物企業學習。值得注意的是，在此次會議上FDA明確提出申請者與FDA缺乏必要的溝通，例如在試驗設計方面，如果雙方在先期進行溝通，FDA可能會建議ORIENT採取與已上市PD-1抑制劑+化療的頭對頭對照，並且採取OS終點。
而且FDA強調在審評中不會考慮價格因素，關於這一點，我們只能理解為美國人錢多了。最令人哭笑不得的是，FDA直接引用了2016年中國藥監部門的報告，認為80%的中國臨床研究存在欺詐或者不夠標準。希望未來我們的從業人員能夠努力扭轉這一負面印象，真正做到“Bring high-quality,affordable medicines to global patients”。
開弓沒有回頭箭，在中國創新藥“出海”的道路上，即使遇到崎嶇坎坷，也是藥企必須闖過的難關。恆瑞醫藥張連山博士談到為什麼要追求國際化，他認為國際化是為了追求創新市場最大化。畢竟國內市場創新藥天花板並不高。但想要做到國際化，一定要新才有意義。
參考資料：
1. Sintilimab BLA 761222, FDA Advisory Commitee Briefing Documnet.
2. Yang Y, Wang Z, Fang J, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11)[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(10):1636-1646.
3. Yang Y, Sun J, Wang Z, et al. Updated Overall Survival Data and Predictive Biomarkers of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Non-squamous NSCLC in the Phase Ⅲ ORIENT-11 Study[J]. J Thorac Oncol, 2021, Aug 3:S1556-0864(21)02330-3.
