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甲氨蝶呤在類風溼關節炎（RA）的治療中佔據非常重要的地位，是國內外指南公認的RA一線用藥。《2018中國類風溼關節炎診療指南》明確指出，RA患者一經確診，應儘早開始傳統合成改善病情抗風溼藥（DMARDs）治療。並推薦首選甲氨蝶呤單用。存在甲氨喋呤禁忌時，考慮單用來氟米特或柳氮磺吡啶。
RA的治療目標是達到疾病緩解或低疾病活動度，即達標治療，最終目的為控制病情、減少致殘率，改善患者的生活質量。一般情況下，2／3的RA患者單用甲氨蝶呤，或與其他傳統合成DMARDs聯用，即可達到治療目標。然而實際上，RA患者對甲氨蝶呤的治療應答存在很大差異。不同的調查顯示，RA患者對甲氨蝶呤的應答率約為37.1%~96%。
甲氨蝶呤療效不佳，三個調整策略助力達標治療
最佳化甲氨蝶呤治療
基於我國人群的研究顯示，小劑量甲氨蝶呤（≤10mg／w）的不良反應輕、長期耐受性較好。當甲氨蝶呤單藥治療未達標時，首先可以考慮最佳化甲氨蝶呤治療，具體措施包括增量至最大耐受劑量和將口服用藥改為皮下用藥。
美國風溼病學會（ACR）指南中，口服甲氨蝶呤未達標時，建議改為皮下給藥，而不是聯用或換用其他DMARDs。目前來看，在控制RA疾病活動度方面，口服與皮下注射甲氨蝶呤療效相當。皮下注射甲氨蝶呤與聯用或換用其他DMARDs的療效，有待對比研究。
聯用其他DMARDs
經甲氨蝶呤、來氟米特或柳氮磺吡啶等單一傳統合成DMARDs治療未達標時，建議聯合另一種或兩種傳統合成DMARDs進行治療；或一種傳統合成DMARDs聯合一種生物製劑DMARDs；或一種傳統合成DMARD聯合一種靶向合成DMARDs進行治療。
對於不同的藥物調整策略來說，ACR指南認為，當使用甲氨蝶呤至最大耐受劑量仍未達標時，應聯用生物製劑/靶向合成DMARDs，而非啟用三聯療法（羥氯喹、柳氮磺吡啶聯用甲氨蝶呤或來氟米特）。
腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑是目前證據較為充分、應用較為廣泛的治療RA的生物製劑DMARDs。例如依那西普、阿達木單抗、英夫利西單抗等。其他可用的生物製劑DMARDs包括T細胞抑制劑阿巴西普、IL-6受體抑制劑託珠單抗和B細胞抑制劑利妥昔單抗等。
靶向合成DMARDs是一類具有新作用機制的抗風溼藥，目前僅指JAK抑制劑。例如託法替布、巴瑞替尼等。此外，RA治療中可能用到的藥物還包括艾拉莫德、雷公藤製劑、白芍總苷等，均為改善RA患者的治療帶來了新的可能。
聯用糖皮質激素
一般而言，對於中／高疾病活動度的RA患者建議傳統合成DMARDs聯合糖皮質激素治療以快速控制症狀。在使用傳統合成DMARDs的基礎上聯合小劑量糖皮質激素（潑尼松≤10mg／d或等效藥物）可快速控制症狀，協助傳統合成DMARDs發揮作用。
糖皮質激素具有高效抗炎和免疫抑制作用，但是由於其副作用較大，臨床治療過程中應密切監測不良反應，同時建議短期（＜3個月）和小劑量使用糖皮質激素。
解析藥物遺傳學特點，推動個體化治療
RA的治療原則為早期、規範治療，定期監測與隨訪。其關節病變是由炎性細胞浸潤及其釋放的炎性介質所致。儘早抑制細胞因子的產生及其作用，能有效阻止或減緩關節滑膜及軟骨的病變。因此，對於新確診的RA患者，如果能早期識別出對甲氨蝶呤應答不佳的患者，將有助於提高治療效果，減少治療延誤，最佳化個體化治療策略。
依據藥物的藥物遺傳特性制定個體化治療是近年來出現的一種治療策略。1月18日，期刊Inflammopharmacology.釋出研究，國外學者分析了對甲氨蝶呤治療無應答的RA患者的藥物遺傳學特徵。研究納入42例患者，22例患者對甲氨蝶呤應答良好，20例患者對甲氨蝶呤無反應。
經分析，在幾乎所有對甲氨蝶呤無反應的RA患者中，確定了ABCB1基因（多重耐藥基因1）的C3435TSNP雜合性。這一結果可能有助於預測RA患者對甲氨蝶呤治療的無應答性。根據甲氨蝶呤的藥物遺傳特性制定個體化治療策略，將進一步最佳化現有治療。
參考文獻：
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