達雷妥尤單抗
達雷妥尤單抗治療多發性骨髓瘤最常見的用藥方案有單藥、聯合免疫調節劑（IMiD）、聯合蛋白酶體抑制劑（PI）等，它們的臨床療效已經在多個研究中得以證實，從而也改變了多發性骨髓瘤的治療策略。那麼以達雷妥尤單抗為基礎的方案在真實世界中的療效和安全性如何？如果患者因進展、毒性、緩解不足等原因停藥，後續的臨床程序及生存預期又如何？
丹麥Agoston Gyula Szabo等學者回顧性分析了丹麥全國範圍內，接受達雷妥尤單抗為基礎治療的635例MM患者（資料截至2019.1.1），希望可以闡述上述問題。
患者特徵
診斷時所有患者的中位年齡為66歲，啟動達雷妥尤單抗治療的中位年齡為70歲，從達雷妥尤單抗開始的中位隨訪時間為18.0個月。患者中有357例男性和278例女性。分別有73.5%、72.1%、76.4%和73.7%的患者中評估了t(4；14)、t(14；16)、del(17p)和amp1q，陽性率分別為13.9%、4.1%、13.6%和29.5%。總體而言，患者既往中位接受5線治療。
達雷妥尤單抗單藥、聯合IMiD、聯合PI、聯合其他方案的患者分別有176、364、71、24例。其中接受達雷妥尤單抗單藥治療的患者特點是年齡較大、一線HDM-ASCT治療患者較少、診斷時乳酸脫氫酶(LDH)升高患者較少。達雷妥尤單抗單藥、聯合IMiD、聯合PI組既往治療的中位數分別為5、3和4(p
患者結局
含達雷妥尤單抗方案的ORR為67.2%，包括42%的≥VGPR和25.2%的PR。
含達雷妥尤單抗不同治療方案的緩解率：達雷妥尤單抗單藥的ORR和≥VGPR率分別為44.9%和19.3%，聯合IMiD分別為80.5%和56%，聯合PI分別為60.6%和32.4%(p
此外，如果儘早給予達雷妥尤單抗治療，患者的≥VGPR率可明顯增加。
在高危細胞遺傳學患者中，單藥治療的ORR和≥VGPR率分別為32.3%和12.9%，聯合IMiD組分別為72.8%和51.9%，聯合PI組分別為44.4%和22.2%（p = 0.0002）。
截至2019.1.1仍接受含達雷妥尤單抗治療的225例患者中，73.3%的患者在截止時達到≥VGPR，19.1%的患者達到PR
至下次治療時間
中位至下次治療時間（TNT）為9.8個月。含達雷妥尤單抗不同方案的TNT和OS見下圖，可以看到，聯合IMiD組的中位TNT顯著長於單藥、聯合PI和聯合其他組(p
此外，早期使用達雷妥尤單抗與較長的TNT相關：達雷妥尤單抗單藥治療主要用於≥4線，其中位TNT從4線的9.2個月驟降到≥6線的4個月；聯合IMiD主要用於2線，中位TNT從2線的25.9個月同樣驟降至≥6線的6.4個月；聯合PI主要用於≥3線，中位TNT從3線的5.5個月降至≥6線的3個月。
細胞遺傳學標危、高危±amp1q患者的至下次治療時間情況見下圖。高危患者中位TNT為7.6個月，amp1q患者為9.8個月，標危患者為11.7個月。
單藥治療組高危患者的中位TNT為3.7個月，聯合IMiD組為11.8個月，聯合PI組為4.0個月（p = 0.002）。並且在標危患者中，達雷妥尤單抗早期給藥可延長TNT(p
此外，amp1q患者的TNT與標危患者無差異，但am1q患者的TNT長於合併高危和amp1q的患者（P = 0.036）。
達雷妥尤單抗停藥原因
共有410例患者中止達雷妥尤單抗給藥，最常見停藥原因為疾病進展（245例患者，59.8%）、毒性（56例患者，13.7%）和療效不足（49例患者，12.0%）。
疾病進展也是所有治療組中最常見的停藥原因。此外，在達雷妥尤單抗單藥、聯合IMiD和聯合PI治療的患者中，分別有3.4%、9.6%和15.5%的患者因毒性停止治療，導致達雷妥尤單抗停藥的最常見毒性為感染(30.4%)、周圍神經病變(16.1%)、骨髓抑制(10.7%)和胃腸道症狀(10.7%)等。
從本項真實世界研究可知，接受達雷妥尤單抗治療的MM患者的真實世界結局不如臨床試驗結果，可能是由於達雷妥尤單抗治療線數更晚、高危患者比例高和真實世界隨訪時間較短所致；達雷妥尤單抗聯合IMiD和早期治療時，達雷妥尤單抗的結局最佳。細胞遺傳學高危患者的結局更差，但amp1q患者的結局與標準風險患者相似。
停藥後的臨床程序和預期壽命
作者後續持續更新本研究，並分析了達雷妥尤單抗首次停藥後的情況，包括臨床程序和預期壽命，共有474例患者納入停藥後分析。
Index regimen（IR）定義為首次接受的含達雷妥尤單抗治療，根據IR情況分為四類方案：DRD、DVD、D單藥和D-聯合其他。T0定義為IR停藥日期。
T0後中位隨訪時間9.2個月。44%的患者IR為DRD，32%為D單藥，13%為DVD，11%為D-聯合其他。IR的中位治療持續時間為5個月。最常見的停藥原因為疾病進展(42%)、毒性(11%)和緩解不足(8%)。
從診斷至T0的中位時間為4年。在T0時，12例(3%)患者暴露於雙藥，53例(11%)暴露於三藥，350例(74%)暴露於四類藥物，此外59例(12%)曾暴露於烷化劑-硼替佐米-卡非佐米-達雷妥尤單抗-來那度胺-泊馬度胺。
整個佇列患者的中位OS為12.2個月（下圖A）。根據細胞遺傳學狀態，高危患者的中位OS為8.6個月，而標危患者為14.7個月（p = 0.006；圖B）；根據既往IR方案，DRD後的中位OS為11.4個月，D單藥後為13.3個月，DVD後為17.8個月，D-聯合其他後為5.8個月
（p = 0.0003；圖C）；根據T0時的暴露藥物類別，暴露於雙類藥物、三類藥物、四類藥物和烷化劑-硼替佐米-卡非佐米-達雷妥尤單抗-來那度胺-泊馬度胺的患者的mOS分別為15.3個月、22.5個月、12.6個月和8.3個月（p = 0.002；圖D）；根據IR停藥的原因，因疾病進展停藥的患者的mOS為10個月，因其他原因停藥的患者的mOS為15.8個月（p = 0.009；圖E）。
P1-P6定義為含達雷妥尤單抗方案停藥後的治療線數。
在T0後接受後續治療的患者中，有192例(51%)在P1接受了含達雷妥尤單抗方案再治療。在再次接受達雷妥尤單抗治療的患者和未接受達雷妥尤單抗治療的患者中，治療期間發生進展的患者數量分別為89例(46%)和147例(80%)。再次接受達雷妥尤單抗治療的患者最常使用的治療方案為達雷妥尤單抗-泊馬度胺-地塞米松(DPD；n = 57；30%)、DRD(n = 44；23%)和DVD(n = 22；12%)，且這些聯合治療前的方案中分別有41、23和15例為達雷妥尤單抗單藥。
在未接受達雷妥尤單抗治療的患者中，最常使用的方案為卡非佐米-地塞米松(n = 36；20%)、泊馬度胺-地塞米松(n = 22；12%)和卡非佐米-泊馬度胺-地塞米松(n = 16；7%)。
再次接受達雷妥尤單抗治療的患者的ORR為48%，未接受達雷妥尤單抗治療的患者的ORR為41%，兩組的中位TNT均為4.6個月。再次接受達雷妥尤單抗治療的患者的中位OS為23.6個月，而未接受達雷妥尤單抗治療的患者僅有11.3個月（p
總結
本真實世界研究中，對於既往中位中位治療5線的多發性骨髓瘤患者，含達雷妥尤單抗方案的ORR為67.2%，包括42%的≥VGPR和25.2%的PR，且早期給予達雷妥尤單抗治療可提高患者的≥VGPR率和至下次治療時間。達雷妥尤單抗聯合IMiD在至下次治療時間方面優於單藥、聯合PI、聯合其他方案。
達雷妥尤單抗最常見停藥原因為疾病進展、毒性和療效不足。首次給予含達雷妥尤單抗方案治療後停藥的患者的中位OS為12.2個月，而因疾病進展停藥的患者僅為10個月；接受後續治療的患者中約一半在真實世界中再次接受達雷妥尤單抗治療，且其中約46%的達雷妥尤單抗再治療患者為達雷妥尤單抗難治。
總的來說，達雷妥尤單抗再治療最常用的方案是DPD、DRD和DVD，聯合方案主要在達雷妥尤單抗既往單藥治療後使用，且達雷妥尤單抗再治療與OS更優相關。當然，作者認為達雷妥尤單抗再治療是否與臨床獲益相關需要在前瞻性隨機臨床試驗中進一步探索。
參考文獻
1. Agoston Gyula Szabo, Tobias Wirenfeldt Klausen, Mette Bøegh Levring,et al.The real-world outcomes of multiple myeloma patients treated with daratumumab.PLoS One . 2021 Oct 13;16(10):e0258487. doi: 10.1371/journal.pone.0258487
2. Agoston Gyula Szabo, Jonathan Thorsen, Katrine Fladeland Iversen ,et al.The clinical course and life expectancy of patients with multiple myeloma who discontinue their first daratumumab-containing line of therapy. Am J Hematol.2021 Dec 29. doi: 10.1002/ajh.26449
【來源：中國網醫療頻道】
