BRAF是腫瘤中常見的驅動基因，在黑色素瘤、肺癌、結直腸癌等均有發生。BRAF V600靶向治療主要包含單藥BRAF抑制劑達拉菲尼，以及雙靶方案BRAF抑制劑達拉菲尼+MEK抑制劑曲美替尼。其中，達拉菲尼+曲美替尼的D+T方案已經成BRAF的標準治療方案。而最近Secombit研究和DREAMseq結果的公佈，讓大家看到PD1/L1+BRAF抑制劑+MEK抑制劑的在BRAF領域的療效。
靶免聯合治療BRAF V600
探索之路
達拉非尼和曲美替尼分別BRAF V600E、MEK抑制劑，分別靶向絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中的不同激酶 - 分別為BRAF和MEK1/2 - 在RAS /RAF /MEK /ERK途徑中，達拉非尼抑制BRAF V600E激酶，導致ERK磷酸化降低和抑制細胞的增殖，使基因突變的BRAF V600E的癌細胞生長停滯，並導致細胞死亡，其與非小細胞肺癌（NSCLC）和黑素瘤等其他癌症有關。
2019年12月，該組合在國內上市，NMPA批准達拉非尼與曲美替尼治療BRAF V600陽性晚期黑色素瘤。
2020年3月，該聯合療法獲NMPA批准第二個適應症，為BRAF V600突變陽性的III期黑色素瘤患者完全切除後的輔助治療。
有很多證據表明將RAF抑制劑和MEK抑制劑與PD1/L1單抗聯合使用將產生協同治療效果。臨床上，RAF抑制劑和MEK抑制劑的聯合應用會引起高反應率，但持續時間相對較短。而PD1/L1單抗的應答率較低，但應答更持久。RAF抑制劑和MEK抑制劑聯合用藥與PD1/L1單抗的毒性在很大程度上是不重疊的，並且驅動毒性的機制不同。因此，三聯方案可是一種具有臨床應用前景的方案。
1.阿替利珠單抗+維羅非尼+考比替尼
IMspire150研究隨機分配BRAF V600突變陽性的黑色素瘤患者接受維羅非尼及考比替尼聯合或不聯合阿替利珠單抗治療。主要終點是研究者評估的PFS，次要終點是獨立審查委員會（IRC）評估的PFS、ORR、DOR、OS及安全性。研究結果顯示加用阿替利珠單抗後顯示出較小的、具有統計學意義的獲益，基於此FDA批准了此三聯治療方案用於不可切除或轉移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者。但由獨立審查委員會（次要終點）評估的兩個佇列之間的PFS差異無統計學顯著性。
2.帕博利珠單抗+達拉非尼+曲美替尼
KEYNOTE-022研究評估了達拉非尼+曲美替尼聯合或不聯合帕博利珠單抗治療療效。研究者評估的PFS的主要終點無統計學顯著差異，但非方案規定的隨訪時間更長的第二次分析顯示，三聯治療與雙聯治療相比，PFS有所改善。
在這些研究中，PD1/L1單抗的加入似乎均對ORR並無貢獻；ORR範圍為63%-72%，與RAF抑制劑及MEK抑制劑聯合治療的預期ORR一致。
O+Y聯合D+T
2年OS率可提高20%！
美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 全體會議公佈的 DREAMseq 第 3 期試驗 (NCT02224781) 的資料結果，對於未經治療的 BRAF 突變轉移性黑色素瘤患者，透過調節免疫納武利尤單抗+伊匹木單抗 (O+Y)和達拉非尼+曲美替尼的出場順序，就可以使患者提高 20%的總生存率（OS）！
DREAMseq是一項多中心Ⅲ期臨床試驗，患者按照1:1的比例隨機分配至納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）或達拉非尼+曲美替尼的不同順序組合，主要終點是2年後的OS率。
（1）患者接受O藥+Y藥誘導治療 12 周，然後接受O藥維持治療長達 72 周，並在疾病進展後繼續接受達拉非尼和曲美替尼；
（2）持續使用達拉非尼加曲美替尼，然後序貫Y藥和O藥治療，隨後在疾病進展時繼續維持O藥。
截至 2021 年 7 月 16 日，133 名患者參加了先O+Y組，132 名患者參加了先達拉非尼+曲美替尼組。
研究人員發現，經過10個月的治療後，起始免疫療法的OS獲益優勢逐漸明顯，並顯示出更長的緩解持續時間，以及更高的持續緩解率：先免疫治療和先達拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%；先免疫治療和先達拉非尼+曲美替尼的DoR：NR vs 12.7個月。
在中位隨訪27.7個月期間：先免疫的2年OS：72%（95%CI，62~81%）；先達美+達拉非尼+曲美替尼的2年OS：52%（95%CI，42~62% (P =0 .0095）！相較於先達拉非尼+曲美替尼靶向治療患者，先免疫治療的2年OS率提高了20%！
顯然O+Y的組合可以產生更持久和持續的反應！相比之下，在達拉非尼+曲美替尼治療進展後，在序貫O+Y組資料不如組別（1）療效好！
在安全性方面，免疫治療優先策略的≥3級毒性略高於靶向治療優先策略，且免疫起始組患者發生3例治療相關死亡（2例在免疫一線階段，1例在達美+達拉非尼+曲美替尼二線階段）。起始免疫的≥3級AE率為60%，起始達美+達拉非尼+曲美替尼的≥3級AE率為52%。
早在2021年ESMO大會中，從更新的SECOMBIT Ⅱ期研究資料結果來看，更傾向於“雙免序貫雙靶”，在ASCO月會上公佈的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印證了這一觀點！
SECOMBIT旨在探討靶向和免疫的最佳序貫模式，中位隨訪時間為32.2個月，A組（先達拉+曲美）的2年和3年OS率分別為65%和54%，B組（先O+Y)分別為73%和62%。A組的2年和3年PFS率分別為46%和41%，B組分別為65%和53%。
在以往的研究中，大部分免疫的研究均派出驅動基因陽性的患者，靶免往往是分庭抗禮的關係。而DREAMseq 研究讓我們看到靶免聯合的高療效，為後續其他癌種、靶點的治療開闢一條新的思路。
參考資料：
1. NEngl J Med 2021;384:2229-40.
2.https://www.onclive.com/view/nivolumab-ipilimumab-followed-by-dabrafenib-trametinib-improves-os-in-braf-v600-mutated-advanced-melanoma
宣告：本資料中涉及的資訊僅供參考，請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。
來源：找藥寶典
