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代謝組學是離表型研究最近的一門組學，開發技術及方法定量研究生理和病理過程中的代謝變化對及時靶向性的預防、干預疾病的進行具有重要的指導意義。如今日益發展的液質連用技術（LC-MS）和質譜成像技術（MSI）可以提供代謝物的丰度和空間分佈資訊。然而代謝是一個複雜且動態變化的過程，在空間維度上觀察代謝發生的過程仍具有一定的挑戰性。
近日，來自普林斯頓大學 Joshua D. Rabinowitz組（第一作者為王琳博士，現任中國醫學科學院&北京協和醫學院基礎醫學研究所研究員）和Shawn M. Davidson組的研究人員在Nature Methods發表了題為Spatially resolved isotope tracing reveals tissue metabolic activity的文章。文章透過結合活體同位素示蹤和質譜成像技術，研究了哺乳動物腎臟和大腦中能量代謝活動的空間分佈。
哺乳動物組織透過攝取血液迴圈中的營養物質進行能量合成。在前期的工作中Joshua D. Rabinowitz組研究了哺乳動物各組織和腫瘤進行TCA迴圈所需要的底物。【1-2】然而組織具有異質性，那麼這些底物進入TCA迴圈進行能量合成的過程在組織內的空間分佈又是怎樣的？
實驗採用對小鼠進行13C葡萄糖等8種與能量通路相關的營養物質進行示蹤，發現，儘管進行能量合成的三羧酸迴圈通路中的中間體（蘋果酸）在小鼠腎臟的腎皮質層和腎髓質層具有相同的濃度分佈，兩個主要功能區域進行三羧酸迴圈所攝取的碳源卻有顯著區別。其中腎皮質層主要消耗乳酸、甘油、谷氨醯胺和檸檬酸進行能量合成，而腎髓質主要消耗脂肪酸進行能量合成。經由基因組學scRNA-seq和免疫熒光成像揭示，這一空間代謝活性的差異主要是受代謝通路中催化代謝反應進行的酶的空間分佈決定的。
接下來研究人員對小鼠在正常碳水飲食和生酮飲食下大腦中神經遞質穀氨酸合成通路的空間分佈進行了系統性分析。經過對小鼠大腦的10個功能區域進行成像發現，在正常碳水飲食中，小鼠大腦各區域均以葡萄糖為碳源合成神經遞質穀氨酸，無顯著的空間區域分佈差異。然而，穀氨酸合成所需氮源則呈現出明顯的空間分佈差異。中腦區域會以支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）為氮源，透過轉氨反應合成穀氨酸；丘腦區域則會用NH4+為氮源透過穀氨酸鹽酸脫氫酶合成穀氨酸。當給小鼠餵食低碳水、高脂肪飲食（生酮飲食）時，大腦中谷氨酸合成碳源的空間分佈發生了改變，海馬體不再以葡萄糖為合成穀氨酸的主要來源，而是開始消耗生酮類物質。
該研究證明了質譜成像技術在研究代謝過程動態分佈上的可能性。同時也指出由於受到儀器解析度的限制，此工作侷限在對代謝過程在各個功能區域間分佈差異的監測，而無法體現各個細胞間的代謝交流。提出開發單細胞解析度、高靈敏的質譜成像技術對研究代謝過程具有重要的意義。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41592-021-01378-y
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參考文獻
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