12月20日，Movement Disorders線上發表了題為A Novel SPAST Mutation Results in Spastin Accumulation and Defects in Microtubule Dynamics的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智慧技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室劉靜宇研究組完成。該研究對遺傳病家系進行連鎖分析和Sanger測序，並結合細胞系模型分析，發現遺傳性痙攣性截癱（HSP）致病基因SPAST編碼的截短蛋白質spastin可透過異構體特異性的方式干擾微管的動態平衡，進而導致HSP的發生。研究進一步提出spastin的截短突變體可能透過長期的細胞積累方式影響皮質脊髓束的功能，為探究遺傳性痙攣性截癱4型（SPG4）的致病機制和治療提供了新方向。
遺傳性痙攣性截癱是遺傳和臨床異質性神經退行性疾病，其主要特徵是下肢進行性痙攣和無力。由SPAST基因突變引起的痙攣性截癱4型是常見的常染色體顯性遺傳的HSP亞型。目前，普遍認為該基因突變導致的蛋白質功能喪失引起單倍量不足（haploinsufficiency）是該疾病的致病機制，但該學說未能較好地闡明痙攣性截癱的臨床表型和突變蛋白質功能損傷程度之間的相關性，且相應的臨床干預治療進展較為緩慢。
SPAST基因主要編碼M1（68 kDa）和M87（60 kDa）兩種異構體併發揮微管剪下活性，維持微管的動態平衡。研究組前期收集了六個自然村的三個大的遺傳性痙攣性截癱家系（247名成員，67名患者）（圖1），透過連鎖分析將三個家系的致病區段同時定位到SPAST基因座，進一步的Sanger測序證實所有病人均攜帶SPAST的一個新的插入突變c.985dupA（p.Met329Asnfs*3），該突變產生兩種截短異構體dupA-M1和dupA-M87，這兩種突變體的蛋白質降解速率降低。同時，研究還發現dupA-M1與微管緊密結合（細胞內纖維狀分佈），且阻斷了微管的解聚過程；而dupA-M87卻均勻地分佈於胞質與細胞核中，未顯示出對微管解聚的干擾（圖2A）。
該研究發現SPAST突變導致的spastin截短體可在細胞內長時程積累，或導致高表達spastin的皮質脊髓束及其遠端軸突中產生細胞毒性。此外，該研究一定程度上揭示了突變體spastin可能透過異構體特異性的方式影響皮質脊髓束的功能，從而導致遺傳性痙攣性截癱疾病（圖2B）。然而，其具體的作用機制有待進一步探索。
研究工作得到國家自然科學基金、科技部、上海市的資助。華中科技大學、湖北省婦幼保健院科研人員參與該工作。
圖1.三個來自同一個祖先的常染色體顯性遺傳的痙攣性截癱家系系譜
圖2.（A）野生型（WT-M1和WT-M87）和截短體（dupA-M1和dupA-M87）蛋白質的細胞定位；（B）spastin突變體c.985dupA（p.Met329Asnfs*3）的致病機制假說
來源：中國科學院腦科學與智慧技術卓越創新中心
