2021 年 10 月 4 日，美FDA授予Enhertu（DS-8201）突破性療法認定，用於治療既往接受過 1 種或多種基於抗 HER2 方案的不可切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌成年患者。

此前，2019年12月21日，美FDA批准Enhertu上市，治療接受過2種或以上抗HER2療法的無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌。

2021年1月15日，美FDA批准Enhertu用於既往接受過曲妥珠單抗治療的區域性晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。這是首個被批准治療HER2陽性胃癌的抗體偶聯（ADC）藥物。

Enhertu是採用DXd ADC技術設計的抗體偶聯藥物，由靶向HER2的人源化單克隆抗體透過一個四肽連線子與一款拓撲異構酶1抑制劑連線而成。這款ADC能夠在抗體上連線更多的細胞毒素，從而可能具有更好的殺傷腫瘤的效果。

商品名：ENHERTU（DS-8201）

通用名：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki

靶點：HER2

美國首次獲批：2019年12月

中國首次獲批：尚未獲批

獲批適應症：HER2陽性乳腺癌、胃癌

乳腺癌推薦劑量：5.4 mg/kg，每3周靜脈滴注一次（21天為一週期），直到疾病進展或不可接受的毒性。

臨床資料

美FDA此次的授予是基於這項全球、多中心、隨機、開放標籤的DESTINY-Breast03試驗的結果，比較了Enhertu與T-DM1在既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌治療效果。

該研究共納入了524例患者，以 1:1 的比例隨機接受每3周5.4 mg/kg的Enhertu（n=261）或每3周 3.6 mg/kg 的T-DM1（n=263）。他們根據激素受體狀態、既往用帕妥珠單抗（Perjeta）治療和內臟疾病史進行分層。

研究的主要終點是基於盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的無進展生存期（PFS）；關鍵次要終點包括總生存期（OS），其他次要終點還包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、臨床獲益率（CBR）以及基於研究者評估的PFS和安全性。

在整個治療組中，參與者的中位年齡為54.3歲，99.6%為女性，大多數來自亞洲，免疫組化HER2狀態為3+。此外，DS-8201治療組 VS T-DM1治療組的ECOG評分為0的患者比例為59.0% VS 66.5%；激素受體陽性的患者比例為50.2% VS 51.0%；發生腦轉移的患者比例為23.8% VS 19.8%；存在內臟疾病的患者比例為70.5% VS 70.3%。

Enhertu治療組 VS T-DM1治療組中曾接受過轉移性疾病治療的患者比例為92% VS 89.0%。兩組先前接受的抗癌治療包括曲妥珠單抗（99.6% VS 99.6%）、帕妥珠單抗（62.1% VS 60.1%）、抗HER2-TKI （16.1% VS 13.7%）和另一種抗HER2抗體或ADC（0.8% VS 1.1%）。

在2021年ESMO大會期間提交的試驗資料顯示，研究者評估的Enhertu治療組 VS T-DM1治療組的無進展生存期（PFS）為25.1個月 VS 7.2 個月；中位生存期（OS）均未達到，但12個月OS率為94.1% VS 85.9%。總而言之，與T-DM1相比，Enhertu使HER2陽性轉移性乳腺癌患者的進展或死亡風險降低72%！

此外，Enhertu治療組 VS T-DM1治療組的客觀緩解率（ORR）為79.7% VS 34.2%。在Enhertu治療組中，16.1%的患者達到完全緩解（CR），63.6%的患者部分緩解（PR），16.9%的患者病情穩定（SD），1.1%的患者病情進展（SD）。兩組的疾病控制率（DCR）為96.6% VS 76.8%。

安全性

Enhertu治療組 VS T-DM1治療組的中位治療時間為14.3個月 VS 6.9個月；緊急治療不良反應的發生率為98.1% VS 86.6%；3級及以上嚴重不良反應的發生率為45.1% VS 39.8%。

在Enhertu治療組中，導致治療中斷最常見的不良反應是間質性肺病（ILD）或肺炎（8.2%）；與劑量減少相關的最常見的不良反應包括噁心（6.2%）和中性粒細胞減少（3.5%）。

在T-DM1治療組中，導致治療中斷最常見的不良反應是血小板減少（2.7%）；與劑量減少相關的最常見的不良反應包括血小板減少（4.2%）、丙氨酸轉氨酶升高（2.7%）和天冬氨酸轉氨酶升高（2.7%）。

結論

美FDA此次授予Enhertu突破療法認定，證明了該藥物在治療多種 HER2靶向腫瘤方面有巨大潛力。DESTINY-Breast03試驗的臨床結果顯示了Enhertu治療HER2陽性乳腺癌具有優異的療效資料，且安全性可控。期待Enhertu早日在國內上市，惠及更多患者。

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