前言
表皮生長因子受體 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)主要應用於攜帶EGFR敏感突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的綜合治療，目前已有一代、二代、三代EGFR-TKI，針對耐藥突變、罕見突變的其他EGFR-TKI的相關研究也在如火如荼的進行。
繼三代EGFR-TKI問世以來，眾多研發機構緊隨其後，多個三代EGFR-TKI進入臨床研究階段或已達到階段性研究成果[1]，亦有多個三代EGFR-TKI即將完成臨床前研究。
越來越多的獲批/在研新藥為相應適應證的肺癌患者提供了更多的選擇機會。對患者群體而言，獲批的同類藥物越多，用藥選擇範圍也就越廣；不過對每一位患者來說，在同一治療階段只能應用一個治療方案，所以患者、家屬和臨床醫生也更難選擇。
在這裡我們針對臨床可及的幾個EGFR-TKI，透過綜合考量臨床研究進展、臨床資料、毒副反應，對二線治療轉移性EGFR T790M陽性的NSCLC進行分析和討論，以供有需求者參考。
1、臨床成果多頭並進，
奧希替尼先行完成III期研究
腫瘤新藥的階段性成果主要體現在II/III期臨床試驗取得療效和安全性的證據。相比於確證性的III期臨床試驗，II期臨床試驗又稱為探索性臨床試驗。
出於成本和風險控制的目的，單臂設計在II期臨床試驗中較為常見，指的是與既往公認的研究資料而非與標準治療進行對照，僅設定了目標藥物一個實驗組。
一方面，II期試驗可以初步研究新藥對於目標適應證的作用，併為III期臨床研究設計提供參考依據，促進了藥物的突破性治療資質申請、附條件批准、優先審評審批及特別審批，使新藥更快進入臨床應用[2,3]。
另一方面，II期試驗單臂設計採用歷史資料對照，統計學效能有限，取得的資料可能難以在III期研究中重現，且大部分II期研究的受試者數量有限，對於可能發生的不良事件（AE）認識不足，從而增加了判斷新藥有效性和安全性的不確定性。
最早進入臨床應用的三代EGFR-TKI是奧希替尼（osimertinib），目前已在國內獲批用於攜帶EGFR 19 del或21 L858R突變的轉移性NSCLC患者的一線治療（2018年4月）、攜帶EGFR T790M突變的轉移性NSCLC患者的二線治療（2017年3月）以及早中期可手術 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者的輔助治療（2021年4月）。
近兩年來，也有國產三代EGFR-TKI陸續透過優先審評審批程式附條件批准用於攜帶EGFR T790M突變的轉移性NSCLC患者的二線治療（後簡稱二線治療）[4,5]。
根據藥物審評審批的相關法規，國家藥監局要求附條件批准上市許可持有人上市後繼續完成臨床研究，並以補充申請的方式申報。這一舉措一方面滿足了患者對更多EGFR-TKI的迫切需求，另一方面也增加了監管機構的工作量和風險，這對新藥研發機構提供的臨床資料的完整性、可靠性和科學性提出了更高的要求[3,4]。
在目前獲批二線治療的TKI中，只有奧希替尼具有隨機對照的、國際多中心的III期臨床試驗的資料支援[6]，獲得了CSCO指南[7]和NCCN指南[8]用於二線治療的1A/1類證據推薦。它是唯一同時獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）、美國食品藥品管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）三大藥物監管機構批准上市的三代EGFR-TKI，也是國內首個獲批肺癌輔助治療適應證的 EGFR-TKI。
基於一項隨機對照的III期臨床試驗NCT02151981（AURA3），奧希替尼在2015年11月已被FDA獲批二線治療。儘管在研究開展早期，患者的入組、管理和治療環境較現在更為不易，AURA3仍然是二線治療方面證據力度最強的臨床試驗，目前已完成生存期分析和亞組分析。
而現有的國產三代EGFR-TKI儘管也獲批二線治療，但獲批依據均為單臂、II期臨床試驗，II期臨床研究與既往研究資料而非標準二線化療或奧希替尼設定對照，並且由於這幾年基因檢測精確度、患者篩選的差異化等因素，II期試驗給出的療效資料更加有待隨機對照的III期臨床試驗的檢驗。
2、臨床生存均有獲益，
腦轉移控制最受矚目
相比於一代/二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI可選擇性、不可逆地結合EGFR 敏感突變和 T790M 獲得性突變，在臨床療效方面具有響應率高、腦轉移控制率高的優勢。
作為目前二線治療中唯一的III期臨床研究，AURA3比較了奧希替尼與含鉑雙藥化療在一線 EGFR-TKI 治療中疾病進展的、T790M 陽性的NSCLC 患者中的療效和安全性。截止2019年3月15日，奧希替尼組中位總生存期（OS）為 26.8（95% CI 23.5-31.5）個月，預計2年和3年OS率分別為55%和37%。
值得注意的是，隨機至標準對照組接受培美曲塞+鉑類化療的患者，耐藥後可交叉接受奧希替尼治療，且取得了長達 22.2（95% CI 20.2-28.8）個月的中位OS[6]，這一資料為二線標準化療失敗的患者提供了繼續使用奧希替尼的證據。
AURA3的腦轉移亞組分析顯示，對於具有一個或多個可測量中樞神經系統（CNS）病灶的患者，奧希替尼組客觀緩解率（ORR）為70%（21/30；95% CI，51%-85%），是目前三代EGFR-TKI中治療腦轉移的最佳資料；中位 CNS 反應持續時間為 8.9 個月（95% CI，4.3 個月至無法計算），中位 CNS 無進展生存期為 11.7 個月（HR，0.32；95% CI，0.15 至 0.69；p = .004）[11]。
目前已有的II期和III期試驗資料提示對於存在腦轉移的一線耐藥後EGFR T790突變NSCLC患者，可優先選擇奧希替尼；對於非腦轉移患者，則需要更多新藥完成隨機對照的III期臨床研究後才可進行確證性評估。
3、三代TKI毒性可控，
少見AE需及時甄別
在安全性方面，總體而言，三代EGFR-TKI的毒副反應較一代和二代TKI更輕，常見的AE型別為腹瀉、皮疹、肝功能損害等，症狀可控，不影響治療，及時救治也不會威脅患者生命。
因此臨床醫生和患者都更為關心的是3級及以上AE，因為這決定著是否需要減量、暫時停藥甚至永久停藥，從而直接影響到治療響應率和患者預後。就≥3級治療相關AE發生率而言，奧希替尼為9%[6]，低於其他三代TKI[10, 12]。
總結
隨著研究的陸續開展，未來還會有越來越多的三代EGFR-TKI獲批進入臨床應用。但是腫瘤新藥並非越新越有優勢，而應該綜合療效、臨床資料成熟度、藥物毒性、經濟因素等各方面來選擇用藥方案。
我們也期待三代EGFR-TKI有更多型別的臨床試驗、更為紮實的臨床資料，來為臨床醫師的診療提供堅實的證據，惠及更多肺癌患者。
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