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MSS型晚期結直腸癌（CRC）的綜合治療，一直是下消化道腫瘤診療領域研究的熱點與難點。張蘇展教授、劉雲鵬教授為您解讀MSS型晚期CRC治療如何實現“長生存”。
CRC已經成為我國最常見的三大惡性腫瘤之一，2020年我國CRC新發約55.5萬例，佔我國當年新確診患癌人數的12.2%。死亡28.6萬例，佔我國當年癌症死亡人數的9.5%[1]。且83%CRC患者在確診時已屬於中晚期，錯失手術治療的機會[2]。
隨著醫學診療水平的不斷進步，惡性腫瘤治療進入免疫治療時代。免疫治療已經成為微衛星高度不穩定/錯配修復基因缺陷（MSI-H/ dMMR）型晚期CRC的一線治療。而對於微衛星穩定（MSS）型晚期CRC患者的治療如何破局？此次醫學界特邀浙江大學醫學院附屬第二醫院張蘇展教授、中國醫科大學附屬第一醫院劉雲鵬教授，為您解讀MSS型晚期CRC患者後線治療將何去何從。
Q
醫學界：
針對晚期CRC，我們為什麼如此關注其錯配修復基因（MMR）的狀態？它與MSI-H有什麼關係？
▎劉雲鵬教授表示，對於晚期CRC患者的分子分型，我們特別關注其MMR基因的狀態。我們很早就注意到，MSI-H/dMMR型的CRC患者預後要優於MSS型CRC患者。因而，透過基因檢測手段，對CRC患者根據MMR基因狀態進行區分，從而採用不同的治療策略已經成為共識。
隨著惡性腫瘤治療進入靶向治療時代，我們意識到錯配修復（MMR）基因是人體正常細胞中的安全保障系統，負責對 DNA 複製過程中出現的鹼基錯配進行修復，MMR基因的突變或者功能缺陷，引起dMMR，從而導致很多微衛星（MS）在重複區域出現的複製錯誤得不到糾正，複製錯誤不斷累積，造成微衛星不穩定（MSI），即進入到了一種所謂MSI-H的狀態，並最終導致腫瘤的發生。因此，上述兩個指標在檢測手段及方法上雖不盡相同，但其所蘊含的內在含義是一致的。MSI-H/dMMR在CRC的免疫治療時代，凸顯出其獨有的價值。
1997年，美國國家癌症研究所（NCI）正式制定了MS的分級標準，推薦檢測5個微衛星位點（BAT25，BAT26，D5S346，D2S123和D17S250）。當所有5個位點均穩定時稱為MSS（微衛星穩定），2個及2個以上位點不穩定為MSI-H（微衛星高度不穩定）。2015年美國霍普金斯醫院，首次發現MSI-H /dMMR的轉移性結直腸癌（mCRC）患者能夠從免疫治療中獲益。基於此，美國FDA率先批准了基於MSI-H/dMMR狀態，跨瘤種應用PD-1單抗的適應證，成為免疫治療在惡性腫瘤治療程序中的一座里程碑。
但對於MSS型晚期CRC患者應用免疫治療的研究，一直沒能取得令人滿意的結果。基於免疫細胞對腫瘤的浸潤程度，習慣上我們甚至將免疫細胞浸潤較少的MSS型CRC稱之為“冷腫瘤”，該類腫瘤因免疫細胞無法進入腫瘤，而對於免疫治療反應性極差。而這一型別的CRC患者佔全部CRC患者的90%以上，迫切和強烈的治療需求與相對匱乏的治療手段，形成了鮮明的矛盾，治療困境亟待攻克。
Q
醫學界：目前針對MSS型晚期CRC患者，臨床上有哪些治療手段可供選擇？
▎張蘇展教授表示，近年來，我國CRC發病率逐步攀升，但由於CRC篩查普及情況不容樂觀，在獲得診斷的CRC患者中，很大一部分已經屬中晚期。對於這部分患者而言，主要的治療手段就是系統化療，或經系統化療轉化之後獲得R0手術切除機會。只有這樣才可以獲得比較好的治療效果。近年來CRC的治療也獲得一些可喜的進展，例如針對MSI-H的CRC患者，經過目前的系統治療可以獲得較長的生存時間。但遺憾的是，MSI-H的患者在全部CRC患者中僅佔5%左右，而剩下大部分患者都是免疫應答不敏感的MSS型患者，因而對這部分患者而言，免疫治療或者說單純免疫治只是一個小眾的治療方法，無法令他們獲益。
目前，對於MSS型晚期CRC患者首先需要根據基因型做兩個分層，即判斷RAS和BRAF是野生還是突變型。在此基礎上再根據腫瘤原發生長的部位，再次將患者區分為左半結直腸癌，右半結直腸癌。依此來選擇不同的治療藥物組合。當一線治療進展，進入二線治療後，主要是以FOLFOX或FOLFIRI方案為主，雙藥化療。待患者二線治療進展，進入三線治療，多靶點酪氨酸酶抑制劑（TKI）藥物成為標準治療，單藥或聯合免疫治療應用均可能為患者帶來獲益。
▎劉雲鵬教授表示，因為人們發現MSI-H/dMMR患者可以從免疫治療當中獲益，因而將其稱之為“熱腫瘤”。而對於MSS型 CRC因其免疫治療反應率很低，我們通常稱之為“冷腫瘤”。但95%左右的晚期CRC患者均屬“冷腫瘤”。針對這類患者的治療，在過去通常為患者進行雙藥聯合化療或雙藥化療聯合靶向治療，甚至三藥化療聯合靶向治療。在臨床上我們看到，經過上述規範治療雖然患者生存得到一定改善，但與能夠從免疫治療中獲益的MSI-H CRC患者相比，上述治療方法所取得的效果仍無法令人滿意。
Q
醫學界：抗血管生成聯合免疫治療相關研究的有何進展？對於MSS型晚期CRC患者而言這意味著什麼？
▎劉雲鵬教授表示，針對MSS型晚期CRC患者，除之前介紹的雙藥甚至三藥聯合靶向治療外，近年來又相繼誕生了以呋喹替尼為代表的抗血管生成TKI藥物，使得很多晚期化療失敗的患者能夠從這些藥物中獲益，與此同時，我們考慮能否進行抗血管生成藥物與免疫治療或與化療聯合等方面的探索。
2021年一項關於呋喹替尼聯合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究（Abstract2514）在美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公佈。結果顯示，經聯合治療所有入組的44位患者，總體客觀緩解率（ORR）為22.7%，疾病控制率（DCR）為86.4%。中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月，中位總生存期（mOS）達11.8個月，同時呋喹替尼5mg間歇治療組的ORR為27.3%，DCR為95.5%，mPFS達到6.9個月，優於3mg連續治療組。在同年ASCO年會上公佈的一項評估呋喹替尼聯合傑諾單抗（GB 226）治療mCRC的安全性和初步療效的Ⅰb期研究（Abstract e15551）就提示，呋喹替尼聯合傑諾單抗對於MSS型晚期CRC患者顯示出良好的緩解效果，客觀緩解率（ORR）為25%，疾病控制率（DCR）可達75%，中位無進展生存時間（mPFS）達5.45個月。同時也顯示出良好的藥物安全性。
基於上述研究，我們知道，免疫治療透過呼叫機體免疫殺傷功能遏制腫瘤，而抗血管生成TKI的加入，對啟用免疫，改善腫瘤免疫微環境等多方面產生作用，實現了1+1＞2的治療效果。這對於長期以來治療相對棘手，治療手段單一的MSS型CRC患者而言，意味著全新的治療模式可能帶來“長生存”的希望。也意味著以呋喹替尼為代表的抗血管生成藥物，隨著研究的逐漸深入，未來更多的聯合治療組合將可能為晚期CRC患者帶來更大獲益。
Q
醫學界：
在未來，以呋喹替尼為代表的抗血管生成藥物還有哪些研究方向值得探索？可以使其更好的發揮作用。
▎劉雲鵬教授表示，首先，目前在晚期CRC的三線治療中，抗血管生成TKI藥物，例如呋喹替尼已經成為了標準的治療藥物。未來我們希望可以透過臨床研究，找到該類抗血管生成TKI藥物篩選優效人群的具體靶點，以期使患者獲得更好療效。其次，目前的抗血管生成TKI藥物，多用於晚期CRC的三線治療。在未來，我們可以透過臨床研究，更多的探索這種抗血管生成TKI藥物用於晚期CRC二線，一線治療的有效性，可行性及安全性。甚至我們希望以呋喹替尼為代表的抗血管生成TKI藥物運用於新輔助治療階段，如果能夠透過臨床研究證明其有效性和安全性。那麼無疑躋身CRC全程治療的抗血管生成TKI藥物會更具前景，同時也會為臨床上更多CRC患者帶來獲益。
▎張蘇展教授表示，晚期CRC治療已經進入免疫治療時代，我們已經看到，免疫微環境在惡性腫瘤治療過程中發揮的重要作用。因此，我們思考能否透過聯合治療的模式增強療效，同時又不增加過多的不良反應。例如抗血管生成藥物聯合免疫治療、聯合化療以及更多的聯合用藥模式。免疫治療相較於其他治療方式影響因素更多，我們聯合抗血管生成藥物後，可否透過改造免疫微環境來增強免疫治療療效，值得在未來更多的探索。同時，基於目前研究結果，以呋喹替尼為代表的的這類抗血管生成藥物，對於生存延長有著較好的效果，但作為外科醫生，我們也期待接受呋喹替尼這類抗血管生成藥物治療的患者，能夠獲得明顯的腫瘤退縮效果，使得部分患者能夠重獲手術治療機會。這無疑將進一步延長患者生存時間，提高生存質量。
專家簡介
張蘇展 教授
浙江大學教授，主任醫師，博士導師
浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤中心主任
國際大學結直腸外科協會(IUSCR)區域主席
中國臨床腫瘤協會常務理事，結直腸癌專家委員會前任主任委員
中國抗癌協會常務理事, 全國大腸癌專業委員會前任主任委員
中華醫學會腫瘤分會常委
國家衛健委結直腸癌早診早治專家組組長
專家簡介
劉雲鵬 教授
中國醫大第一醫院腫瘤內科主任醫師，二級教授，博導
國務院津貼獲得者
CACA胃癌專委會和醫學倫理專委會常委
中國醫師協會腫瘤醫師分會副會長、結直腸腫瘤專委會內科治療專委會主委
中國臨床腫瘤學會（CSCO ）常務理事、腸癌專委會副主委、智慧醫療專委會副主委
中國醫藥教育協會腹部腫瘤腸癌專委會主委
中國老年醫學會腫瘤分會副會長、精準醫療副主委
中國中藥協會腫瘤藥物專委會副主委
國家合理用藥專家組委員
國家腫瘤質控中心腸癌專委會副秘書長
國家腫瘤質控中心肺癌專委會委員
參考文獻
[1] IRAC 2020年全球癌症負擔報告
[2] 北京愛譜癌症患者關愛基金會、北京協和醫學院公共衛生學院《中國中晚期結直腸癌患者診療現狀調查》
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
