孫先生是個晚期肺癌病人，肺腺癌骨轉移，有EGFR 19外顯子突變，2017年開始吃易瑞沙，吃了兩年多耐藥，換三代奧西替尼，上個月複查CT，發現病情進展，主要是骨轉移病灶增多，腎上腺發現新增結節。總體評估之後認為奧西替尼耐藥，後續該如何治療呢？醫生建議他重新取材做基因檢測，但孫先生不願再做有創性檢查，而且看病這麼多年，花錢無數，全自費的基因檢測費用也讓他無力承擔。於是，孫先生詢問，像他這種情況能不能用免疫治療藥物，畢竟國產免疫藥大幅降價後很便宜，而且有些可以報銷。
驅動基因突變陽性患者是否能夠使用免疫檢查點抑制劑治療，一直是研究者們關注的重點之一。
目前最主流的敏感突變，包括EGFR 19del、L858R突變和ALK重排，ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK等這些相對少見的突變的基因也都有相應的靶向藥可用。
既往很多臨床試驗顯示，驅動基因突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者單獨使用免疫檢查點抑制劑療效較低，即便是PD-L1高表達的病人。比如一項K藥的II期臨床試驗，用K藥一線治療EGFR突變非小細胞肺癌，有73%的受試患者PD-L1≥50%，屬於強陽性，但在這個研究中帕博利珠單抗的客觀緩解率幾乎為0。
研究顯示，當一線靶向藥耐藥後，用PD-1單抗治療EGFR突變陽性患者單藥免疫治療療效還不及單藥多西他賽。不僅如此，免疫檢查點抑制劑與靶向藥的聯合使用還會導致毒性增加，且不增加療效。甚至有部分EGFR靶向藥治療耐藥後出現T790M突變的病人，用PD-1治療後出現爆發進展。
那麼，是不是有敏感基因突變的肺癌病人就不考慮免疫治療呢？
一項關於PD-L1免疫檢查點抑制劑德瓦魯單抗的ATLANTIC試驗顯示，德瓦魯單抗三線治療EGFR突變的NSCLC患者，如果PD-L1表達率≥25%，其也能從德瓦魯單抗的治療中獲得更多的生存獲益，ORR為12.2%，總的OS達到13.3個月。其中，既往抽菸的患者免疫治療有效率更高。
同樣，在PACIFIC研究中，也納入了EGFR突變陽性患者，這些III期肺癌患者同步放化療後接受德瓦魯單抗治療同樣有獲益，只不過有效率不及突變陰性的患者。
此外，另一種PD-L1免疫檢查點抑制劑阿替利珠單抗也有類似的研究，在IMpower150研究裡面納入了EGFR突變和ALK重排的非鱗NSCLC患者，紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗這種四藥聯合方案也顯示出較好的療效，超過60%的患者生存期超過26個月。
所以，對於以前接受靶向治療失敗的患者來說免疫檢查點抑制劑聯合與化療，尤其是聯合抗血管生成藥物，很有前景。
總之，初治的具有敏感基因突變的晚期肺癌患者以靶向治療為主，當一線靶向治療耐藥後，建議再次取材或抽血進行基因檢測，尋找其他靶點，選擇其他靶向藥。對於靶向治療耐藥且PD-L1高表達的病人或既往抽菸的病人可以考慮使用免疫治療。一般選擇免疫治療聯合化療，或免疫治療聯合化療及抗血管生成治療。目前研究顯示對敏感基因突變陽性的患者靶向耐藥後，PD-L1抑制劑療效優於PD1抑制劑。
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