2021年10月15日，上海市肺科醫院周彩存教授團隊在《訊號轉導與靶向治療》雜誌發表了特瑞普利單抗（拓益）治療肺癌治療的新進展。該研究致力於回答兩個重要問題：EGFR突變且靶向藥物耐藥的患者能從免疫療法獲益嗎？哪些生物標記物可以預測免疫療法對該類患者的療效？
肺癌的靶向治療
肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌症。2020年中國的肺癌病例數佔新發癌症病例數的17.9%（81.6萬），佔癌症死亡病例數的23.8%（71.5萬）。肺癌患者依然迫切需要新療法。
在過去很長一段時間裡，肺癌治療採用的都是無選擇性、但療效及其有限的方法。直到2005年，吳一龍教授明確了EGFR突變和靶向治療的關係後，人類開啟了肺癌精準靶向治療的時代。
EGFR是“表皮生長因子受體”的英文縮寫。在中國人群中，約40%晚期非小細胞肺癌患者為EGFR突變陽性。當EGFR基因突變了，會使細胞不可控的增殖，最終導致肺癌的發生和發展。
那麼抑制EGFR突變，是不是就可以治療肺癌？是的，近年來靶向治療發展迅速，肺癌患者的生存時間顯著延長。
但是，患者吃了靶向藥物，通常在一年後出現耐藥。復發之後，該怎麼辦呢？
肺癌的免疫治療
近20年來，肺癌治療出現了兩種突破性療法——靶向治療和免疫治療。對於沒有特定驅動基因突變的肺癌患者，靶向藥物的治療效果基本上很差，而免疫療法則為他們提供了長期生存的希望。
2018年，兩款全球明星藥物“O藥”與“K藥”先後於2018年6、7月分別在中國上市。這一年，中國進入了腫瘤免疫時代。然而，進口藥價格昂貴，怎麼辦？
2018年12月17日，首個國產PD-1藥物、由君實生物研發的拓益獲批在中國上市，這是由中國企業獨立研發的創新藥。隨著國產免疫療法的上市，PD-1藥物的價格逐漸降低，中國患者也可以用得起好藥了。
雖然免疫療法的優點是具有永續性和低毒性，但PD-1藥物的有效率約為20%。除了單藥治療，PD-1單抗與其他藥物聯合治療是目前醫學上的重要方向。
周彩存教授提出了一個重要的科學問題：先前接受EGFR抑制劑治療失敗的EGFR突變患者，會從PD-1抗體聯合化療中獲益嗎？
藥企和醫生致力解決耐藥性問題
EGFR抑制劑已經成為EGFR突變陽性肺癌的一線標準治療，但在接受一線治療後，絕大部分患者都出現耐藥。耐藥患者如果存在T790M突變，可以使用第三代靶向藥物（如奧希替尼）。
對於T790M突變陰性的患者，化療仍是標準治療，但患者接受化療後，中位無進展生存期（PFS）只有4.4個月左右。因此，對於EGFR抑制劑治療失敗後T790M突變陰性的患者，存在一個迫切但未被滿足的醫療需求。
要想解決重大醫療需求，需要基礎研究、轉化研究和臨床研究的同心協力，才能共同推進醫學的進步。
周彩存團隊聯合君實生物，聚焦這個未被滿足的醫學需求，開展了全國多中心的II期臨床試驗。該研究共入組了40例先前接受EGFR TKI治療失敗同時未伴有T790M突變的EGFR突變患者，探索了拓益聯合化療（卡鉑和培美曲塞）的有效性和安全性。
近日，這項臨床研究的結果發表在《訊號轉導與靶向治療》雜誌。
靶向耐藥治療的新突破
① 療效分析
拓益聯合化療顯示出顯著的抗腫瘤活性。截至2020年10月22日，中位隨訪時間為10.5個月。所有患者整體客觀緩解率（ORR）達50.0%，疾病控制率（DCR）為87.5%。在36名（90.0%）患者中觀察到腫瘤縮小。中位無進展生存期（PFS）和總生存期分別為7.0和23.5個月。在接受完整誘導治療的患者中（n=29），ORR高達69.0%。
腫瘤大小相較於基線的最大變化，36名（90.0%）患者觀察到腫瘤縮小
對於EGFR突變且靶向藥物耐藥患者來說，在無藥可醫的情況下還能取這麼高的緩解率，真是重大利好。
② 安全性分析
聯合治療方案安全可耐受。最常見的治療相關不良反應是白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、噁心、食慾下降、便秘和乏力。3級及以上免疫相關不良事件僅發生在2名患者（5%）中，包括1名面板毒性和1名肺炎。
③ 生物標誌物分析
生物標誌物分析表明，PD-L1表達陽性患者有更高的生存率（61.9%比36.8%，P=0.204）、更長的中位生存期（7.6月比5.8月，P=0.424)。雖然這個資料暫時還沒有統計學意義，但過往其他研究顯示PD-L1是預測免疫療法的標誌物。目前，三期臨床試驗正在招募更多患者，期待更好的結果。
綜合安全性和有效性的資料，對於EGFR耐藥的肺癌患者而言，這個聯合治療展示了一個非常驚豔的資料。
40名患者的無進展生存期和總生存期。中位無進展生存期和總生存期分別為7.0和23.5個月
靶向耐藥有了新選擇
EGFR-TKI治療發生耐藥後，可選擇的治療方案包括其他靶向治療策略（如新一代靶向藥物和抗血管生成治療）、化療和免疫治療等。靶向治療依然存在耐藥性的問題，傳統化療方案藥效有限。在免疫治療單藥療效侷限的情況下，免疫療法聯合化療會是一種新希望嗎？
周彩存團隊牽頭探索了拓益聯合化療的II期臨床試驗，結果顯示出良好的抗腫瘤療效和可控的安全性。該治療方案有望為耐藥患者開闢一條全新的治療路線。目前，由周彩存教授牽頭的Ⅲ期臨床研究正在進行中，期待能夠取得更好結果。
之前，大家都知道能吃靶向藥的肺癌患者，不能使用免疫治療，有效率低還會超進展。大家都知道靶向藥療效好，有效率百分之七八十，但100%耐藥。而免疫藥物，有效率低，但一旦起效，可能長期有效甚至臨床治癒。所謂魚與熊掌不可兼得。
但拓益聯合化療這個資料，對於一代EGFR抑制劑耐藥但沒有T790M突變的肺癌患者來說，實現了魚與熊掌兼得。
肺癌治療的未來重點在克服耐藥性上，讓“肺癌變為慢性病”這一期望成為可能。未來，隨著基礎、轉化和臨床研究的同心協力，將為患者帶來更多臨床獲益。
參考文獻：
[1]. Jiang T, WangP, Zhang J, Zhao Y, Zhou J, Fan Y, Shu Y, Liu X, Zhang H, He J, Gao G, Mu X,Bao Z, Xu Y, Guo R, Wang H, Deng L, Ma N, Zhang Y, Feng H, Yao S, Wu J, Chen L,Zhou C, Ren S. Toripalimab plus chemotherapy as second-line treatment inpreviously EGFR-TKI treated patients with EGFR-mutant-advanced NSCLC: amulticenter phase-II trial. Signal Transduct Target Ther. 2021 Oct 15;6(1):355.doi: 10.1038/s41392-021-00751-9. PMID: 34650034.
