默克藥丸，可能成為第一個口服抗病毒的 ovid 治療，迫使 SARS-CoV-2冠狀病毒變異自己死亡。
如果獲得批准，molnupiravir 將成為2019冠狀病毒疾病的第一種口服治療藥物
製藥公司默克公司上週宣佈，他們正在開發的一種抗病毒藥物可以將2019冠狀病毒疾病患者的住院治療和死亡率減少一半。研究結果還沒有經過同行評審。但是，如果候選藥物 molnupiravir 獲得監管機構的批准，它將成為2019冠狀病毒疾病的首個口服抗病毒治療藥物。相比之下，其他目前批准的藥物必須透過靜脈注射或注射。
一種藥物可以使患者感染的早期治療變得更加容易，也更加有效。它還可以防止醫院過剩，尤其是在疫苗接種率仍然很低的地方，如許多低收入和中低收入國家。Molnupiravir 在 covid-19陽性的有嚴重疾病風險的人群的第三階段試驗中是如此有效，以至於臨床醫生提前停止了入學。
但是，這個臨床試驗的成功故事是否會轉化為抗擊流感大流行的全球遊戲規則改變者，目前尚不清楚。即使低收入國家能夠負擔得起這種藥物，它們也可能沒有診斷能力在病人發病初期就用 molnupiravir 治療，而治療本來可以起到作用。
本週，兩家印度製藥公司獨立測試了一種名為 molnupiravir 的仿製藥，用於治療由於2019冠狀病毒疾病引起的中度疾病患者，他們試圖終止試驗，因為他們發現這種試驗藥物沒有“顯著療效”，儘管他們計劃繼續對輕度疾病患者進行試驗。默克公司的研究結果已經在一份新聞稿中披露，但尚未得到科學家的仔細研究，並提交給監管機構批准。該研究結果適用於那些沒有住院的輕度至中度2019冠狀病毒疾病的患者。默克公司的一位發言人指出，印度的中度2019冠狀病毒疾病病例被定義為比美國更嚴重並且需要住院治療。
打得早，打得狠
針對2019冠狀病毒疾病的其他療法，Gilead Science 公司的抗病毒藥物 remdesivir 和生物技術公司 Regeneron 公司的單克隆抗體雞尾酒，必須透過靜脈注射或注射給藥。這使得人們很難在病情嚴重到需要住院治療之前獲得治療。而且 remdesivir 只適用於那些已經因為2019冠狀病毒疾病而住院的患者。
然而，亞特蘭大喬治亞州立大學的病毒學家理查德 · 普萊姆珀說，最好是用抗病毒藥物“及早打擊，狠狠打擊”。病人病得越重，藥物治療疾病的效果就越差。一種2019冠狀病毒疾病，只需要一個處方，一旦症狀出現就去藥房，會使早期治療變得容易得多。
2019冠狀病毒疾病並不是第一種由冠狀病毒引起的嚴重影響人類的疾病。但是2002年至2004年的嚴重急性唿吸綜合症(SARS)疫情很快就結束了，2012年的中東唿吸綜合症(MERS)疫情從未蔓延開來，這意味著製藥商沒有動力去開發抗病毒藥物來對抗這些疾病。
因此，當2019年末出現第一例2019冠狀病毒疾病時，“沒有一系列的抗病毒藥物在等待”，英國利物浦大學傳染病醫生 Saye Khoo 說，他領導了一項 molnupiravir 的臨床試驗。
最初的努力是尋找已經獲得監管機構批准的藥物，最終只找到了一個贏家: 地塞米松，一種類固醇，旨在抑制病情最嚴重的人群過度發炎反應。美國食品和藥物管理局沒有授權這種藥物用於治療這種疾病，但是它被廣泛用於治療重病患者。
美國食品和藥物管理局已經授權雷德斯韋，一種靜脈注射的抗病毒藥物，只用於因2019冠狀病毒疾病而住院的患者。圖片來源: Scott Olson/Getty
但是，儘管研究人員爭相測試獲得批准的藥物，製藥公司和生物技術公司正在搜尋已知的抗病毒活性化合物，這些化合物可能阻止 SARS-CoV-2冠狀病毒。這些廣泛作用的抗病毒藥物並不是專門針對 SARS-CoV-2設計的，但它們似乎在機械上是可行的。與大流行早期測試的許多藥物不同，“這是有科學依據的。你知道他們是如何工作的,”位於沃特敦的 Enanta Pharmaceuticals 公司的執行長 Jay Luly 說，該公司正在開發自己的2019冠狀病毒疾病抗病毒藥物。
到目前為止，吉利德公司的雷德斯韋是唯一一種獲得美國食品和藥物管理局批准的藥物。當在醫院使用時，其效果是適度的。在第三階段試驗中，研究人員發現它縮短了恢復時間的中位數為5天/1天。默克公司希望 molnupiravir 將是下一個獲得授權的公司。
緊追不捨
在亞特蘭大的非營利公司 DRIVE (位於 Emory 的藥物創新風險投資) ，Molnupiravir 開始作為委內瑞拉馬腦炎病毒的一種可能的治療艾默理大學。但是在2015年，DRIVE 的執行長 George Painter 把它提供給一個合作者，田納西州納什維爾的範德堡大學的病毒學家 Mark Denison，用於對冠狀病毒的測試。丹尼森回憶道: “我被它深深震撼了。”。他發現它對多種冠狀病毒有效: MERS 和小鼠肝炎病毒2。
Painter 還招募了他的合作者 Plemper 來測試這種藥物對抗流感和人類唿吸道合胞病毒的效果。然而，疫情爆發後，計劃改變了。DRIVE 將這種化合物授權給佛羅里達州邁阿密的脊背生物治療公司。Plemper 也轉向冠狀病毒，並在雪貂中測試這種化合物。他說，它抑制了病毒的複製能力，但也抑制了病毒從受感染的雪貂到未受感染雪貂的傳播。默克公司的資料提示，在人類身上可能也是如此: molnupiravir 似乎縮短了 SARS-CoV-2病毒試驗參與者的傳染期。
和 remdesivir 一樣，Molnupiravir 也是一種核苷類似物，這意味著它模仿了 RNA 的某些構建模組。但是這些化合物的作用方式完全不同。當 SARS-CoV-2進入細胞時，病毒需要複製其 RNA 基因組來形成新的病毒。雷姆德斯維爾是鏈終結者。它阻止構成這些 RNA 鏈的酶增加更多的鏈。另一方面，Molnupiravir 被合併到迅速增長的 RNA 鏈中，一旦進入，就會造成嚴重破壞。該化合物可以改變其結構，有時模仿核苷胞苷，有時模仿尿苷。這些 RNA 片段成為病毒基因組下一輪的錯誤藍圖。任何地方的化合物插入和構象變化發生，一個點突變發生，普萊姆珀說。當足夠多的突變累積起來，病毒種群就會崩潰。“這就是我們所說的致命性突變,”他補充道。“病毒基本上會自我變異致死。”由於突變是隨機累積的，病毒很難進化出對 molnupiravir 的抗藥性——這是該化合物的另一個優點。
但是，一些研究人員說，這種化合物在人類細胞中的誘變潛力——它可能與 DNA 結合的可能性——確實引起了人們的安全擔憂。默克公司還沒有公佈任何詳細的安全資料，但“我們非常確信，如果按照預期使用，這種藥物將是安全的,”默克公司傳染病發現部副總裁兼首席科學官達莉亞 · 哈祖達(Daria Hazuda)在上週五的新聞釋出會上說。
等待的翅膀
其他抗病毒藥物也在研發中。吉利德科學公司正在開發一種藥片版的雷德斯韋。丹尼森懷疑，如果早在 molnupiravir 出現症狀和病毒載量高的時候就給人們服用抗病毒藥物，也會同樣有效。在本月早些時候舉行的傳染病專家和流行病學家虛擬會議 IDWeek 上提交的一項研究中，研究人員報告了每天給2019冠狀病毒疾病早期患者注射瑞莫昔韋的結果，連續三天。這項研究的參與者人數很少，但雷德斯韋似乎可以減少87% 的高危人群患2019冠狀病毒疾病的住院率。
位於馬薩諸塞州波士頓的生物技術公司 Atea Pharmaceuticals 也在研製一種抗病毒藥物。當 SARS-CoV-2出現時，該公司正在一項臨床研究中測試一種抗丙型肝炎的核苷類似物。流感大流行暫停了試驗，所以 Atea 決定將重點轉移到2019冠狀病毒疾病。現在，該公司已與瑞士巴塞爾的羅氏(Roche)合作開發其化合物。
總部設在紐約的輝瑞公司也有一些領先優勢。自2000年代初以來，該公司一直在開發抗 SARS 藥物，但在疫情消退後將其擱置。當2019冠狀病毒疾病病毒大流行開始時，“他們只是吹掉了灰塵,”Luly 說。目前，研究人員正在測試一種藥丸形式的化合物，其作用機理與原來的藥丸類似。它正處於治療新感染者的2/3階段試驗。
全球訪問
一種有效的口服抗病毒藥物在對抗2019冠狀病毒疾病的鬥爭中將是一個不可思議的資產，但是目前還不清楚 molnupiravir 是否會被所有人使用。“我們是否會處於中低收入國家價格合理的局面?”北美藥品被忽視的熱帶病倡議組織的執行董事 Rachel Cohen 問道。
美國已同意以12億美元的價格購買170萬療程的 molnupiravir，相當於每5天療程700美元。這遠低於雷德斯韋或單克隆抗體的價格，但對世界上大部分地區來說仍然太昂貴。與 ridgeway 共同開發這種化合物的默克公司(Merck) ，已經與印度5家仿製藥製造商簽訂了許可協議。這些協議允許製造商在印度和其它100箇中低收入國家自行定價。
但是，即使較貧窮的國家能夠負擔得起這種藥物，他們也可能沒有診斷能力正確使用它。如果 molnupiravir 需要在症狀出現後的前五天給予，“那就需要我們能夠實際上快速診斷人,”Cohen 說。對於許多發展中國家——甚至一些富裕國家——“這實際上是一個巨大的挑戰”。
