歷經康雍乾三代帝王努力，準噶爾汗國不復存在，天山南北再次納入中央政府管轄。但是，這塊土地並沒有就此安寧。
在肅清兩和卓餘孽的過程中，清廷卻漏掉了大和卓之子薩木薩克。乾隆得知浩罕汗國境內居然有和卓後裔，嚴令新疆官員嚴厲打擊與和卓後裔的勾結活動。但嘉慶帝掌握實權後，放鬆了嚴防死守的政策。薩木薩克身死後，他的兒子張格爾，在浩罕國支援下率領黨羽竄入清朝境內。
當時是一八二○年，嘉慶屍骨未寒，道光皇帝在接到新疆烏什辦事大臣巴哈布奏報後，並沒有予以更多關注。一個多月後，喀什參贊大臣斌靜又奏報，薩木薩克之子張格爾在南疆作亂 ，道光皇帝下令嚴打，張格爾黨羽大部分被擒殺，但張格爾本人卻逃回浩罕國，伺機再起。
四年之後，張格爾和他的弟弟巴布頂再次糾集匪徒作亂，被清軍阻擊，死傷慘重。清軍在搜捕張格爾過程中，殘殺了一批柯爾克孜牧民，張格爾趁機以發動“聖戰”為名，籠絡到了一批柯爾克孜人。
道光六年，即公元1826年，張格爾糾集起五百餘名柯爾克孜、烏茲別克人，突襲並佔領南疆的阿圖什。喀什參贊大臣慶祥得知，急遣兵圍剿，儘管斬殺了四百人，仍然沒有遏止叛亂。因為張格爾利用“聖戰”的名號，煽動起喀什附近十數萬維吾爾民眾。
六月二十五日，絕望的慶祥向京師發出最後一份奏報。
圍困喀什的張格爾清廷增援部隊趕來，向浩罕國王伊列汗許諾，願以喀什城換取其出兵幫助。浩罕國王毫不猶豫出兵一萬表示支援。
九月，喀什城破，慶祥自殺身亡。此後，英吉沙爾、莎車和和闐淪陷。在英國人的暗中支援下，張格爾更加有恃無恐，縱容浩罕和手下黨徒大肆燒殺南疆四城。
話分兩頭。接到慶祥的奏報後，道光帝急令伊犁將軍長齡、陝甘總督楊遇春、寧夏將軍格布舍、吉林將軍富俊、黑龍江將軍祿成出兵圍剿。
阿克蘇作為“回疆適中之地”，始終沒有被攻陷。各路清軍陸續集結於此後，對叛軍形成了鉗制的態勢。但是阿克蘇城小郭狹，無法解決大軍後勤供應。當地頭面人物伊薩克動員兩千民眾去往伊犁，然後每人揹著五十斤糧食翻越天山，把軍糧背到了阿克蘇。
次年三月，清軍主力兩萬餘人出兵南疆四城，首戰拿下巴楚縣。此後，楊遇春又擊敗張格爾主力。不甘心失敗的張格爾又集合起數萬人與清軍對戰。結果又是一觸即潰，失敗的張格爾逃到疏勒縣。清軍尾隨其後，又消滅五萬人。張格爾再次湊了四萬多人死守喀什附近的阿瓦提，結果被楊遇春一個迂迴穿插消滅了三萬多人。
像一個輸紅了眼的賭徒，張格爾又糾集起六萬烏合之眾，準備在疏勒縣與清軍決一死戰。楊遇春還是沒有與之正面接戰，而是趁著夜色強渡疏勒河，然後才發起攻勢。此次，清軍斬殺近五萬人，張格爾僅僅帶領著手下三百人狼狽逃竄。四月二十四日，南疆四城全部為清軍所收復。
但對這樣的戰績，道光帝卻十分不滿，因為首犯張格爾的逃掉了。他傳諭伊犁將軍長齡必須抓到此人。
接到皇帝命令，長齡哪敢大意，採取了明察暗訪、貼懸賞通告、設卡搜捕等各種能想到的手段，都沒有探知張格爾下落。就在他急得團團轉時，阿克蘇的伊薩克順利收買了張格爾的岳父塔伊拉克，獲得了張格爾的情況，伊薩克將此告知長齡。
長齡這才知道，張格爾正流亡於阿賴嶺。為了引蛇出洞，長齡命人四處傳播這樣一個小道訊息：清軍已撤出喀什，城內空虛，南疆的維吾爾族百姓盼著張格爾回來。
飽受流亡之苦的張格爾決定再賭一把，率領六百多人試圖進攻阿圖什。發現上當以後，準備逃到烏茲別克境內。長齡當然不答應，派出楊芳、伊薩克二人緊追不捨。最終，張格爾被伊薩克生擒。
長齡大喜，八百里加急將此訊息報知道光。二十二天後，道光帝接到捷報，當場給送信士兵“賞戴花翎”，接著對平叛將領論功行賞。
一八二八年五月十日，張格爾押送至京城。兩天後，午門舉行了盛大的受俘儀式。又過了兩天，道光帝下令將其凌遲處死，其心肺交於慶祥之子文祥，用於祭拜殉國的忠臣。
張格爾之亂的餘波仍在繼續。
鑑於浩罕國支援過張格爾作亂，清廷一度斷絕了茶葉、大黃貿易，將浩罕國商人驅逐出境。浩罕國統治者十分不滿，慫恿張格爾之兄玉素甫作亂。
一八三○年七月，玉素甫領著浩罕軍隊侵入清朝邊境。儘管叛亂最終平定，但沿途各城已遭到嚴重破壞，另有一萬兩千百姓被浩罕人擄掠。
此亂之後，浩罕國的狼子野心已是昭然若揭，伊犁將軍上奏道光，願領精兵，直搗浩罕。一直主張嚴打的道光卻放棄了主動出擊，因為此時國力遠不如乾隆時期，平定張格爾已經是舉國之力，清廷實在拿不出錢了。
不得已之下，道光答應了浩罕國的“請求”：重開商貿，免除浩罕國商稅，歸還浩罕商人財物，准許浩罕在南疆徵稅，赦免張格爾餘黨。
清廷的綏靖政策，充分暴露了對新疆控制的軟弱無力，浩罕國王更加得寸進尺，張格爾餘黨也在隨時捲土重來。
1847年，浩罕人又慫恿張格爾的子侄們進入新疆煽動叛亂，史稱“七和卓之亂”。清廷從伊犁和陝甘調兵，將叛軍擊潰。
1852年，張格爾外甥鐵完庫裡領頭作亂，被擊潰。
1857年，張格爾侄子倭裡罕作亂，旋即被鎮壓。
新疆的亂局，讓清朝統治者焦頭爛額。太平天國與第二次鴉片戰爭更是讓清廷無力顧及新疆。
一八六四年四月，庫車發生動亂。此後，喀什、和田、烏魯木齊、伊犁相繼有人舉兵作亂。浩罕國軍事頭目阿古柏入侵南疆，建立哲的沙爾汗國（七城汗國）將，張格爾兒子布素魯克推上汗位。此後，兩人發生權力之爭，阿古柏殺死布素魯克，自立“洪福汗”。除了哈密，巴里坤少數地區，新疆不復為中華所有。
