編者按
前列腺癌是雄激素依賴性疾病，其中70%~80%的患者會發生骨轉移，主要治療方法為雄激素剝奪治療（ADT），但幾乎所有患者最終都會進展為去勢抵抗。自2010年以來，各種創新研究蓬勃發展，湧入晚期前列腺癌診療賽道，顯著提高患者生存率。本文彙總了轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的系統治療方案，包括化療、新型激素治療（恩扎盧胺、阿位元龍）、免疫治療以及骨改良藥物 [1]。
圖1 前列腺癌不同治療方法
雄激素通路抑制劑
一代和二代ADT主要以促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑/拮抗劑為主，同時加用新一代抗雄藥物恩扎盧胺、阿位元龍和阿帕他胺，使mCRPC患者有了新的選擇。
阿位元龍
醋酸阿位元龍是一種口服、不可逆的高選擇性CYP17抑制劑，可減少雄激素的合成。COU-AA-302研究中位隨訪49.2個月結果顯示，與安慰劑相比，醋酸阿位元龍聯合潑尼松顯著延長既往未接受化療的mCRPC患者的中位總生存期（OS）（34.7 vs. 30.3個月），患者死亡風險下降19%[2]。
阿位元龍聯合潑尼松最常見的不良反應是高血壓、低鉀和水腫，有時還可導致肝功能異常。
恩扎盧胺
恩扎盧胺是一種口服、第二代、一線非甾體抗雄激素藥物，透過在特定雄激素結合區域與雄激素受體（AR）結合，達到治療mCRPC的目的。恩扎盧胺透過三重作用機制，直接和強效抑制AR訊號通路：阻斷雄激素與AR結合；抑制細胞核移位、核酸附著和轉錄；影響AR與DNA結合，阻止基因表達的調節。這種對AR依賴性轉錄的阻止減少了細胞增殖，並促進了細胞凋亡。此外，恩扎盧胺可抑制細胞內的睪酮水平。
PREVAIL研究[3]向我們證實，恩扎盧胺較安慰劑可顯著延長既往未接受化療的mCRPC患者的療效和安全性。2020年發表於European Urology的最終OS分析顯示，恩扎盧胺組與安慰劑組的中位OS分別為36個月和31個月，降低17%的死亡風險（HR=0.83，P=0.0008）。
恩扎盧胺不僅生存獲益顯著，且安全性良好，不良反應發生率與安慰劑相似。最常見的治療中出現的不良事件（TEAE）是疲勞、胃腸道反應、高血壓和骨折。
阿帕他胺
阿帕他胺是第二代AR抑制劑，在國內被批准用於治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和轉移性去勢敏感性前列腺癌（mHSPC）。其結構與恩扎盧胺相似，Ⅰ期和Ⅱ試驗證明了阿帕他胺的安全性和耐受性，以及在nmCRPC和mHSPC中的療效。
達羅他胺
達羅他胺是一種新型藥物，其母體藥物與活性代謝物的結構與恩扎盧胺和阿帕他胺不同。達羅他胺對AR具有高親和力，顯示出對AR的強效抑制作用。ARAMIS研究顯示了達羅他胺的生存獲益。對於PSADT≤10個月的nmCRPC患者，在ADT基礎上，相較於安慰劑，達羅他胺顯著延長患者中位無轉移生存期（MFS）（40.4個月vs18.4個月，HR=0.41，95% CI：0.34~0.50，P＜0.001）[4]。
圖2 恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺的作用機制
靶向和免疫治療
PARP抑制劑（奧拉帕利）
奧拉帕利是一種治療BRCA1/2突變乳腺癌和卵巢癌的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，與雄激素抑制劑或免疫治療藥物具有協同作用。一項佇列研究提示，奧拉帕利聯合二代雄激素受體抑制劑治療mCRPC患者，可較對照組延長患者影像學無進展生存期（rPFS）（7.4 vs 3.6個月）。
此外，有大規模多中心研究表明，約11.8%的晚期前列腺癌患者存在種系基因突變缺陷，同時在這些基因中發現了mCRPC錨定體改變，這表明PARP抑制劑在晚期前列腺癌中的潛在獲益。
帕博利珠單抗
近年來，帕博利珠單抗證實了在mCRPC患者中的療效和安全性。一項針對149例癌症患者的治療，涉及5項臨床試驗的治療方案納入了MSI-H或MMR缺陷的實體瘤患者，其中2名患者為mCRPC患者，其中一例達到了部分緩解，另一例疾病穩定超過9個月[5]。
免疫疫苗——sipuleucel-T
自體免疫細胞療法 sipuleucel-T於2010 年成為美國食品藥物監督管理局（FDA）批准的首個針對實體惡性腫瘤的疫苗療法，研究顯示，sipuleucel-T可帶來4.1個月生存優勢。但是，這種複雜且昂貴的細胞免疫療法並未被醫生認可。而以PSA為基礎的靶向疫苗的III期PROSTVAC-VF研究結果也不盡人意。
骨靶向治療
骨骼是mCRPC最常見的轉移部位，通常使用骨改良藥物進行對症治療，如雙膦酸鹽、外照射療法和地舒單抗。
放射性同位素釤-153和鍶-89治療mCRPC未顯示出生存獲益，因此引入一種新型放射性同位素療法——鐳-223。鐳-223是一種發射α粒子的放射性藥物，其活性部分模擬了鈣離子，具有親骨性，尤其是骨轉移病理骨增生活躍的區域。鐳-223發射的α粒子能夠在鄰近腫瘤細胞中引發高頻率的雙鏈DNA斷裂，從而產生強效的細胞毒效應。該療法對健康細胞（如骨髓、紅細胞和白細胞）的影響較小，但當淋巴結、肺或肝細胞發生轉移時不推薦該方法。
專家簡介
林國文 上海復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科
- 醫學博士 CDFI超聲師 高階健康管理師 副主任醫師
- 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會委員
- 上海市抗癌協會癌症預防與篩查專業委員會委員
- 上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
- 上海市抗癌協會癌症康復與姑息治療專委會青年常委
- 中國醫藥教育協會醫療裝備委員會委員
- 亞洲冷凍治療學會委員
- 上海科委評審專家
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擅長泌尿系腫瘤診治，熟練掌握前列腺癌根治術、前列腺精準穿刺術（磁共振/超聲融合靶向穿刺）、前列腺精準冷凍消融術、PSA升高鑑別診斷、腎癌根治術、膀胱腫瘤手術等。豐富的晚期前列腺癌用藥經驗。
參考文獻：
[1]Naseer F, Ahmad T, Kousar K, Anjum S. Advanced Therapeutic Options for Treatment of Metastatic Castration Resistant Prostatic Adenocarcinoma. Front Pharmacol. 2021 Nov 10;12:728054.
[2] CHARLES J RYAN, MATTHEW R SMITH, KARIM FIZAZI, et al.Lancet Oncol,2015,16(2):152-60.
[3] Andrew J Armstrong, et al. Eur Urol. 2020 Jun 9;S0302-2838(20)30329-8.
[4] Fizazi K, et al. N Engl J Med，2019,380(13):1235-1246.
[5] COLEMAN R, HADJI P, BODY JJ, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol,2020,31(12):1650-1663.
