北京大學人民醫院風溼免疫科 慄佔國
2021年，新冠肺炎疫情依然在全球肆虐，給人們的日常生活和工作帶來了諸多影響。儘管如此，全球在風溼病領域的基礎和臨床研究方面均取得了許多進展，本文對這一年發表的及在重要會議上報道的主要研究和觀點進行總結，供同道們參考。
類風溼關節炎
基礎研究
2021年，Weyand等在Nat Immunol撰文，將類風溼關節炎（rheumatoid arthritis，RA）的發病程序分為三個節點，包括自身耐受的破壞、從無症狀過渡到組織炎症、急性滑膜炎轉變為慢性持續滑膜炎。認識這些RA節點的分子特徵，有可能確定上游關鍵分子，從而重新認識免疫系統，在組織損傷之前阻止疾病程序。Schett等在Nat Rev Rheumatol撰文，闡述依據RA不同機制進行調控是未來可能的治療方向，如抑制自身抗原修飾、抑制T細胞活化、干擾B細胞產生抗體、調控滑膜成纖維細胞致炎活性、對錶面固有巨噬細胞保護作用的修飾、對滑膜巨噬細胞表觀遺傳學的調控、對腸道菌群及神經內分泌的調控。亞太風溼病學會聯盟年會上報道CD14+/Thy-1+樹突狀細胞是RA滑膜組織的特異性細胞，參了與RA慢性炎症。有研究發現，RA患者一級親屬中，抗環瓜氨酸多肽抗體滴度≥2倍參考值者有32%在5年內發生炎性關節炎。北京協和醫院張烜等發現了抗瓜氨酸化蛋白/多肽抗體陰性RA標誌物抗PTX3及抗DUSP11，有助於早期識別RA患者（Annals of the Rheumatic Diseases）；並透過對RA患者滑膜及外周血免疫細胞進行單細胞測序的研究，提示抗瓜氨酸化蛋白/多肽抗體陽性和陰性的RA機制可能不同（Nat Commun）。
臨床研究
2021年美國風溼病學會（American College of Rheumatology，ACR）釋出了新版RA治療指南，重點對改善病情抗風溼藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）在初治的中高疾病活動度患者和低疾病活動度RA患者中的應用、甲氨蝶呤用藥選擇、未達標患者治療建議、藥物減量及特殊人群用藥提出了推薦意見。對於疾病活動度較低的患者，新版指南有條件地推薦使用羥氯喹而非甲氨蝶呤；對於甲氨蝶呤初始治療失敗的患者，有條件地推薦選擇生物類/靶向合成類DMARDs而非傳統DMARDs三聯治療；在糖皮質激素應用上，酌情推薦不使用激素優於短期使用激素，而非歐洲抗風溼病聯盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）指南推薦短期使用糖皮質激素作為橋接治療；持續達標治療的患者，傾向於DMARDs不減量優於減量，建議緩解6個月以上再考慮減量。但需要注意的是，ACR新版指南不少建議的證據級別很低，需要進一步的研究證據。
傳統藥物方面，穆榮等在The Lancet Regional Health上發表了一項全國多中心1700多例患者的大樣本研究，進一步證明了艾拉莫德的安全性和有效性。同時，為老年患者的安全應用提供了依據，未發現新的藥物不良反應。澳大利亞Nash等發現不同的JAK抑制劑治療RA的療效相當，安全性存在差異，帶狀皰疹的發生可能與基因易感性有關。Taylor等在Ann Rheum Dis上發表文章，研究分析了3770例接受巴瑞替尼治療的患者的長期安全性資料，發現巴瑞替尼的安全性與早期資料一致，未發現新的安全問題，並且與其他JAK抑制劑和生物DMARDs的發生率相似。
新藥方面，Filgotinib的Ⅲ期隨機對照臨床試驗提示，Filgotinib 200 mg與阿達木單抗療效相當。發表於The Lancet Rheumatol有關Seliciclib的研究提示，其安全性較好。2021EULAR大會上也報告了多種生物藥包括抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）糖皮質激素受體調節劑抗體藥物結合物ABBV-3373、CD40L拮抗劑融合蛋白（VIB4920）、口服選擇性非甾體糖皮質激素受體調節劑、Fenebrutinib（BTK抑制劑）、重組CD22單抗、MBS2320（選擇性免疫代謝調節劑）等。新型細胞治療CAR-T療法也是目前RA治療的研究熱點之一，相關研究已發表於Ann Rheum Dis。
在諸多藥物中如何進行個體化選擇和精準治療仍是重要的研究方向。與含Fc段的TNF抑制劑相比，不含Fc段的TNF抑制劑如培塞利珠單抗在類風溼因子高滴度的RA患者中療效更優。在對TNF抑制劑耐藥的患者進行滑膜活檢結合RNA測序基礎上，比較妥珠單抗和利妥昔單抗的療效，研究發現，滑膜活檢RNA測序顯示為寡B細胞的患者使用妥珠單抗效果更佳，相關研究結果已發表於The Lancet。
2021年EULAR發表了難治性RA的定義，需同時符合以下三條：（1）根據EULAR指南進行治療，在傳統合成DMARDs治療失敗後（除非有禁忌證），≥2種作用機制不同的生物/靶向合成DMARDs治療失敗；（2）存在以下至少一種提示疾病活動或進展的表現：中度及以上疾病活動度、提示疾病活動的表現和/或症狀、無法減糖皮質激素（＜7.5 mg/d潑尼松或相當劑量）、影像學快速進展、從上述標準看疾病控制良好但仍有導致生活質量下降的RA症狀；（3）風溼科醫生和/或患者認為對症狀和/或表現治療存在困難。此外，發表在Rheumatology上的研究描述了難治性RA人群特徵：女性、長病程、開始生物治療的時間更晚、抗環瓜氨酸多肽抗體陽性者。北京大學人民醫院蘇茵等發表了針對國內1381名醫生進行的難治性RA問卷調查結果，發現疾病活動性評估、治療方案、合併疾病、影像學進展均與難治性RA特徵相關。Lillegraven等發表於JAMA的研究評估了將傳統DMARDs減半的複發率，發現維持治療組複發率明顯低於減量組。有學者構建了緩解期RA患者傳統合成DMARDs減量的預測模型。北京大學人民醫院孫興等對亞太地區RA緩解的臨床研究發表於The Lancet Regional Health，結果提示亞太地區RA緩解率仍較低（17.1%~62.3%），臨床深度緩解（CliDR）和Boolen標準更接近臨床，而DAS28標準的緩解率明顯偏離臨床實際。
系統性紅斑狼瘡
基礎研究
2021EULAR年會上報告，依據基因特徵指紋將系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者分為具有生物學特徵可比的亞組；CD38+記憶T細胞可能成為未來狼瘡腎炎的標誌物。此外，2021EULAR年會上還報告了與SLE疾病相關的預測因素，包括MAC-2結合蛋白糖基化異構體；腸道微生物、外周淋巴細胞亞群與SLE的發生、發展有關；半乳糖凝集素-9、程式性死亡配體-1、IL-2受體α鏈與SLE疾病活動指數相關；LC4R、鐵蛋白、LC3R、中性粒細胞/淋巴細胞比值與感染等。張烜等在Nature Immunology發文，首次提出並發現中性粒細胞鐵死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的關鍵作用，為SLE治療提供了新的靶點方向。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈南團隊發表在Nat Commun的研究，闡明瞭在狼瘡發病關鍵通路中起重要調控作用的非編碼RNA在特定免疫細胞亞群中異常表達的分子遺傳學機制，為今後系統鑑定大量SLE非編碼遺傳因子的生物學功能及發展細胞特異性干預手段提供了新的研究正規化。美國Pascual團隊發表在Cell上的研究證實了在SLE患者中有一部分群體的缺氧誘導因子調節的代謝和蛋白酶體途徑存在缺陷，從而導致含有線粒體的紅細胞聚集，當這些細胞被巨噬細胞吞噬時，即可啟用環鳥苷酸-腺苷酸合成酶/干擾素基因刺激因子依賴性炎症，與SLE的疾病活動性有關。
臨床研究
Chiu等對2019EULAR/ACR SLE分類標準進行了驗證，該分類標準用於診斷SLE的最佳臨界值為10分，按照不同性別和年齡段分層的患者亞組中也獲得了類似的結果。Fanouriakis等在Ann Rheum Dis上撰文強調，抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）陰性不能作為SLE的排除指標，對於ANA陰性患者，可使用低補體血癥和/或抗磷脂抗體陽性作為EULAR/ACR-2019標準的“替代”進入標準。此外，對於未達到分類閾值（即EULAR/ACR-2019評分<10分）的患者，光敏性（依據ACR1997標準中的定義）或聯合免疫標誌物和臨床特徵相結合可用於診斷SLE。針對面板型紅斑狼瘡的診斷和活動性評估的指南發表於J Dtsch Dermatol Ges。Adamichou等報告，隨著人工智慧的發展，機器學習被嘗試用於風溼病的診斷，助力SLE分類的相關研究，並提出了SLE風險機率指數，該文發表於Ann Rheum Dis。
2021EULAR年會上，國際工作組發表了SLE緩解定義（DORIS）［臨床SLE疾病活動指數=0，醫生整體評估＜0.5（0~3）］，可使用抗瘧藥、小劑量糖皮質激素（潑尼松≤5 mg/d）和/或包括生物製劑在內的免疫抑制劑。一項國際多中心大型佇列研究提示，SLE達標治療[緩解、低疾病活動度、狼瘡低疾病活動狀態（lupus low disease activity state，LLDAS）]可降低器官損傷。關於SLE緩解是否可實現，Chiara等給出了回答：超過50%的患者可實現緩解/LLDAS，30%~40%的患者可達到緩解/LLDAS並維持≥5年，但緩解/LLDAS持續時間仍待提升。一項納入2307例SLE患者、為期27年的佇列研究顯示，10年的臨床緩解率僅為0.4%。
SLE的生物治療已翻開新篇章。Ⅰ型干擾素受體拮抗劑Anifrolumab獲FDA批准用於治療中至重度SLE，貝利尤單抗也已獲批用於活動性狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）成年患者的治療。泰他西普也於2021年附條件上市。ACR年會上Merrill教授分享了Iberdomide治療活動性SLE患者的療效及安全性。2021年1月，FDA批准鈣調磷酸酶抑制劑Voclosporin用於活動性LN成年患者。2021EULAR年會上也分享了Voclosporin治療2年可維持有意義的尿蛋白減少，但估算的腎小球濾過率均值無變化。北京大學人民醫院張霞等的研究證實了低劑量IL-2治療難治性LN患者的有效性和安全性，為難治性LN的治療困境提供了新的選擇。北京大學人民醫院陳家麗等的研究發現，低劑量IL-2有助於降低SLE患者的感染風險。張烜等發現，將IL-2進行聚乙二醇化後能顯著改善IL-2的藥代動力學和半衰期。Schett等使用靶向CD19的CAR-T細胞使1例難治性SLE患者緩解，該研究發表於NEJM。這項研究提示以B細胞抗原為靶點的CAR-T細胞療法對難治性SLE可能有益。
脊柱關節炎
基礎研究
發表於Arthritis Rheumatol上的一項研究顯示，強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）炎症小體啟用與腸道失調相關。南京大學孫洋等在Nat Commun發表的研究提示，異常軟骨內骨化是AS異位骨贅形成的直接原因，使用Smo抑制劑Sonidegib靶向軟骨可顯著阻止AS的骨融合程序，研究揭示了AS骨融合的新機制及其靶向治療策略。中山大學附屬第八醫院沈慧勇等在Nat Commun上發文，闡明瞭炎症因子TNF-α介導AS間充質幹細胞定向遷移的具體機制，揭示AS發病過程中“炎症-成骨”轉化的重要環節。
臨床研究
2021EULAR年會上，比利時Bosch等提出脊柱關節炎和關節表現的早期、長期緩解的五大策略：立足非甾體抗炎藥、新型藥物為脊柱關節炎提供新的治療選擇、遵循達標治療/強化治療策略、關注患者主觀感受以及疾病負擔、誘導緩解治療。義大利一項真實世界研究提示，烏司奴單抗、TNF抑制劑組療效及安全性相當。Arthritis Rheum發表的一項研究提示，古塞奇尤單抗治療銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PsA）有效且安全性良好。有研究發現，Brodalumab治療PsA起效迅速，安全性與IL-17抑制劑一致，而JAK抑制劑治療PsA的療效及安全性良好。
乾燥綜合徵
Wang等在J Autoimmnity發文提出原發性乾燥綜合徵（primary Sjögren′s syndrome，pSS）發病的4個階段：初始階段（外分泌腺上皮的炎症和損傷、自身抗體陰性），臨床前階段（腺體功能仍未明顯受損、無症狀、ANA可能陽性），無症狀階段（無症狀、自身抗體陽性），顯著pSS階段（腺體功能明顯受損、乾燥症狀明顯、可出現系統受損）。2021ACR年會上，Lee及其合作者共同釋出了《乾燥綜合徵肺部表現評估和管理指南》，指南提及乾燥綜合徵的肺部表現常見且多變，對所有患者都需要仔細地臨床篩查和監測，建議進行完整的肺功能檢測和至少一次基線高分辨CT檢查；根據乾燥綜合徵患者伴隨症狀的不同（如咳嗽、間質性肺病、結節等）給出不同的治療建議。Small雜誌以扉頁插圖形式介紹並報道了北京大學人民醫院與合作者一起完成的一項研究：建立了一種基於鐵蛋白展示多聚抗原和多聚二抗檢測自身抗體的新方法，使檢測靈敏度提升了100~1000倍，提高了診斷pSS的準確率，對其他自身免疫性疾病的診斷也具有重要意義。此外，該課題組發現，IL-14α和B細胞啟用因子可作為pSS乾眼症分層的關鍵細胞因子生物標誌物。涎腺超聲在pSS診斷中有重要意義，為乾燥綜合徵診斷及評估提供了無創檢查方法。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院研究組透過轉錄組測序和生物資訊學分析，確定了7個對評估pSS嚴重程度具有潛在價值的關鍵基因。發表於Arthritis Rheumatol的一項Ⅱ期臨床試驗提示，RNase-Fc融合蛋白RSLV-132能改善pSS患者的嚴重疲乏。
痛風
2021ACR年會上釋出的新型非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑Tigulixostat治療痛風有效且耐受性良好。一項為期72周的多中心研究提示，別嘌呤和非布司他在治療痛風達標方面療效相當，非布司他治療組的心血管事件未見增加；在伴3期慢性腎臟病的痛風患者中，兩藥的療效與安全性相當。女性月經初潮晚、更年期較早、生育期較短、口服避孕藥、激素替代治療與痛風發生的風險相關。來自2021EULAR年會上的一項研究發現：肥胖、心衰和骨關節炎是多關節受累、痛風復發的獨立危險因素；而患者受教育程度高與復發風險降低相關。
血管炎
2021ACR年會上釋出了ACR與EULAR共同制定的2022年版血管炎分類標準，內容包括抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎和大血管炎的分類標準，均為計分制。新版標準的制定是基於迄今為止最大規模的血管炎研究，新分類標準從臨床症狀以及實驗室、影像等幾方面分類。2021年10月，FDA批准了補體5a受體拮抗劑用於成人重症活動性抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎的輔助治療。血管炎活動度評估方面，有學者提出了顳動脈的HALO評分、大血管炎的PETVAS評分，包括9個動脈區域的PET定性視覺評分，可有效區分大血管炎的活動期及非活動期。上述評分體系的提出，對臨床評估大血管炎的活動性有一定意義。
炎性肌病
過去的一年，炎性肌病的生物標誌物方面有了許多研究。如特發性炎性肌病患者血清半乳糖凝集素-3水平可能作為疾病活動性的潛在標誌物。抗黑色素瘤分化相關基因-5陽性無肌病性皮肌炎-間質性肺病患者抗Ro52抗體陽性率高，二者均陽性者病情更為嚴重。北京大學人民醫院苗苗等在Rheumatology and Therapy發表的一項研究發現，低劑量IL-2治療特發性炎性肌病患者有效且安全，為炎性肌病患者的新型治療策略提供了依據。
IgG4相關性疾病
由中國罕見病聯盟與中華醫學會風溼病學分會聯合組織專家組制定的《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》於2021年3月發表，該共識較全面概括了IgG4相關性疾病的診治原則，為臨床診治提供了參考依據。北京大學人民醫院課題組在Rheumatology等發表了針對IgG4相關性疾病的幾項臨床研究，包括其腫瘤風險、腎臟受累的特徵、腹膜後纖維化、艾拉莫德治療複發性IgG4相關性疾病等。北京協和醫院張文課題組根據B細胞的免疫分型將IgG4相關性疾病患者分為不同亞組，並透過蛋白質組學分析發現血漿外體蛋白可能透過補體啟用參與IgG4相關性疾病的發病。
其他
ACR和亞太風溼病學會聯盟分別釋出了關於新冠肺炎疫情流行期間風溼病管理的建議更新。EULAR在Ann Rheum Dis上發表觀點，為免疫檢查點抑制劑所致風溼性免疫相關不良反應的診斷及治療提供了指導。
綜上所述，2021年風溼病學在基礎及臨床方面均有不少新的進展，對認識發病機制、指導臨床實踐有重要意義。針對不同靶點的生物製劑、方法，以及經典藥物方案最佳化的研究方興未艾，這些研究必將推動風溼免疫病的精準診斷及新型治療方法的發展。
（作者：北京大學人民醫院風溼免疫科 姚海紅 慄佔國）
