頂刊日報｜Gut：巨噬細胞在肝纖維化的關鍵作用

肝纖維化是慢性肝病最常見的後果，每年在全世界造成超過 100 萬人死亡。晚期肝纖維化，尤其是其終末期肝硬化，通常被認為是一種無法治癒的疾病，肝移植是唯一和確定的治療選擇。卵泡抑素樣蛋白 1 (FSTL1) 被廣泛認為是一種分泌性糖蛋白，但其在肝纖維化期間調節巨噬細胞相關炎症的作用尚未得到證實。

2022年2月9日，南京醫科大學呂凌，成峰及饒建華共同通訊在Gut （IF=23）線上發表題為“FSTL1 promotes liver fibrosis by reprogramming macrophage function through modulating the intracellular function of PKM2 ”的研究論文，該研究發現FSTL1 表達在人和小鼠纖維化肝臟的巨噬細胞中顯著升高。骨髓特異性 FSTL1 缺乏有效地減緩了肝纖維化的進展。在 FSTL1M-KO 小鼠中，肝纖維化期間形成的微環境顯示出相對較少的炎症，這可以透過單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤減弱和促炎因子的表達減少來證明。FSTL1M-KO 巨噬細胞在體內和體外表現出抑制的促炎性 M1 極化和核因子 kappa B 通路啟用。此外，這項研究表明，透過其 FK 結構域，FSTL1 直接與丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 結合。有趣的是，FSTL1 促進 PKM2 磷酸化和核轉位，減少 PKM2 泛素化以增強 PKM2 依賴性糖酵解並增加 M1 極化。PKM2 (DASA-58) 的藥理啟用部分抵消了 FSTL1 介導的糖酵解和炎症。

總之，該研究發現巨噬細胞 FSTL1 基於巨噬細胞的細胞內 PKM2 重程式設計功能，透過誘導 M1 極化和炎症來促進肝纖維化的進展。

肝纖維化是慢性肝病最常見的後果，每年在全世界造成超過 100 萬人死亡。晚期肝纖維化，尤其是其終末期肝硬化，通常被認為是一種無法治癒的疾病，肝移植是唯一和確定的治療選擇。各種病因，如病毒性肝炎、酗酒、膽汁淤積或最近發現的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，可導致慢性肝損傷和隨後的肝纖維化。然而，這種精確調節的機制存在問題且無法控制，尤其是當肝損傷持續存在時。

目前，肝纖維化被廣泛認為是一種動態級聯反應，由持續和過度啟用的肝臟炎症引起，無論病因如何，肝臟炎症都是響應於重複性或慢性肝細胞損傷而發展的。不受控制的慢性炎症是將自限性組織修復過程轉化為促進肝纖維化進展的惡性迴圈的不可忽視的驅動力。

免疫細胞，尤其是肝臟中的Kupffer細胞和募集的巨噬細胞，已被確定為肝臟炎症的關鍵調節因子，是肝纖維化進展或消退的關鍵。受損肝細胞釋放危險相關分子模式 (DAMP) 以啟用Kupffer細胞和浸潤的巨噬細胞。活化的巨噬細胞釋放多種細胞因子，直接損傷肝實質

據報道，肝巨噬細胞透過以核因子 kappa B (NF-κB) 依賴性方式增加活化 HSC 的存活率來促進肝纖維化。此外，巨噬細胞衍生的轉化生長因子 (TGF)-β 已被認為是啟動 HSC 活化的關鍵分子。此外，一些研究表明，Toll 樣受體 (TLR)-4 和 TLR-9 訊號通路介導炎症和纖維化因子之間的串擾。因此，更深入地瞭解巨噬細胞協調的慢性肝臟炎症所涉及的潛在機制可以提供有價值的資訊，有助於阻止和有效逆轉正在進行的肝纖維化。

卵泡抑素樣蛋白 1 (FSTL1) 被廣泛認為是一種在許多疾病中具有調節功能的分泌糖蛋白，並且在胚胎發生過程中是必不可少的。FSTL1 缺陷小鼠因呼吸衰竭而在出生後死亡。除了在胚胎髮育中觀察到的調節功能外，FSTL1 在炎症中的作用在過去十年中也得到了廣泛的研究。然而，FSTL1 是否發揮促炎作用仍有爭議。

FSTL1 被廣泛認為是肝臟內外的纖維化促進蛋白，但以前的研究主要集中在 FSTL1 在成纖維細胞等間充質細胞中的促纖維化功能，而不是在巨噬細胞等炎症細胞中的促纖維化功能。丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 直接參與與癌症和炎症反應相關的代謝重程式設計（有氧糖酵解）。重要的是，PKM2 已被證明可以控制炎症中的巨噬細胞代謝重塑。PKM2 與缺氧誘導因子 1α (HIF-1α) 相互作用，並激活巨噬細胞有氧糖酵解所必需的酶的 HIF-1α 依賴性轉錄。

在此，該研究旨在描述巨噬細胞 FSTL1 在肝纖維化過程中的作用和機制。首先，在肝纖維化/肝硬化患者和小鼠中評估巨噬細胞 FSTL1 的表達。其次，該研究建立了骨髓特異性 FSTL1 敲除 (FSTL1M-KO) 小鼠，以研究巨噬細胞 FSTL1 在不同肝纖維化小鼠模型中的功能。第三，在體內和體外徹底分析了 FSTL1 對巨噬細胞相關炎症的功能作用和潛在機制。

該研究發現FSTL1 表達在人和小鼠纖維化肝臟的巨噬細胞中顯著升高。骨髓特異性 FSTL1 缺乏有效地減緩了肝纖維化的進展。在 FSTL1M-KO 小鼠中，肝纖維化期間形成的微環境顯示出相對較少的炎症，這可以透過單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤減弱和促炎因子的表達減少來證明。

FSTL1M-KO 巨噬細胞在體內和體外表現出抑制的促炎性 M1 極化和核因子 kappa B 通路啟用。此外，這項研究表明，透過其 FK 結構域，FSTL1 直接與丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 結合。有趣的是，FSTL1 促進 PKM2 磷酸化和核轉位，減少 PKM2 泛素化以增強 PKM2 依賴性糖酵解並增加 M1 極化。PKM2 (DASA-58) 的藥理啟用部分抵消了 FSTL1 介導的糖酵解和炎症。總之，該研究發現巨噬細胞 FSTL1 基於巨噬細胞的細胞內 PKM2 重程式設計功能，透過誘導 M1 極化和炎症來促進肝纖維化的進展。

參考文獻：

Rao J, Wang H, Ni M, et alFSTL1 promotes liver fibrosis by reprogramming macrophage function through modulating the intracellular function of PKM2Gut Published Online First: 09 February 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325150

來源：iNature

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