YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動型抗體，透過特異性結合CD40受體，促進抗原提呈細胞的活化，正向調控抗腫瘤T細胞的效應活性。無論是單藥還是與抗PD-1單抗藥物聯合使用，YH003在小鼠體內對多種腫瘤模型都表現出了強大的抗腫瘤效果。

研究藥物：YH003（I期）

試驗型別：單臂試驗

試驗題目：一項評價YH003治療晚期實體瘤受試者的安全性、耐受性和藥代動力學的多中心、開放性、I期劑量遞增研究

適應症：晚期實體瘤（二線及以上）

用藥週期

規格：40 mg（2mL）/瓶

用法用量：本研究設計按照“3+3”劑量遞增原則進行劑量爬坡，以0.03mg/kg為起始劑量，依次按照0.1、0.3、1.0和3.0 mg/kg共5個劑量水平進行劑量遞增。

用藥時程：給藥頻率為Q3W，每3周為一個給藥週期，直至出現疾病進展、不可耐受的不良事件、退出試驗或達到其他中止治療標準（以先發生者為準）。每例受試者接受治療的時間最長不超過1年。

入選標準

1、願意並能夠在所有研究相關程式之前提供已簽署並註明日期的知情同意書，並能夠遵守所有研究程式。

2、組織學或細胞學確診的晚期實體瘤，且標準治療失敗、無標準治療方案或其他原因無法接受標準治療。

3、年齡≥18歲。

4、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0或1。

5、根據研究者的判斷，預期生存期至少為12周。

6、足夠的器官和骨髓功能：中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1.5×109/L（入組前2周內未接受過生長因子或其他支援治療）；血小板計數≥100×109/L；血紅蛋白≥9 g/dL或≥5.6 mmol/L（入組前2周內未接受輸血治療或生長因子支援治療）；血清肌酐<1.5×ULN，計算的肌酐清除率（CrCL）>50 mL/min（Cockroft-Gault公式）或估計腎小球濾過率（GFR）>50 mL/min；天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≤3×ULN、鹼性磷酸酶≤3×ULN；如果存在肝轉移，AST或ALT≤5×ULN；血清總膽紅素（TBIL）≤1.5 ULN（Gilbert綜合徵者，TBIL≤3×ULN）；國際標準化比值（INR）≤2.0，活化部分凝血活酶時間（aPTT）≤1.5×ULN。例外情況：接受華法林抗凝治療的受試者可接受INR 2至≤3。

7、所有育齡婦女、有生育能力的男性或其配偶均應在整個研究期間及末次用藥後4個月內採取充分的屏障避孕措施。

排除標準

1、既往接受過任何TNFR激動劑抗體治療，如OX40、CD137、CD27、CD357抗體等。

2、過去5年內或目前同時患有其他任何惡性腫瘤的患者，除外已治癒的非黑色素瘤的面板癌、乳腺導管原位癌、及宮頸原位癌等徹底治癒者。

3、血液系統惡性腫瘤者（如急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、骨髓增生異常綜合徵、多發性骨髓瘤、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等）。

4、受試者在首次給藥前4周或者藥物5個半衰期內（以較短者為準）接受過抗腫瘤治療或其他試驗藥物治療；或首次用藥前2周內接受過NMPA批准的具有抗腫瘤作用的現代中藥製劑。除外首次用藥前2周內進行過骨轉移的姑息性放療。

5、其他既往放療或化療藥物引起的毒性持續存在，且未恢復至CTCAE 5.0版定義下的≤1級，除外脫髮、≤2級感覺神經病變、淋巴細胞減少症和激素替代療法控制的內分泌疾病。

6、既往免疫治療中發生過3級及以上的irAE或因irAE導致治療中斷者，除外甲狀腺功能減退、1型糖尿病、面板炎(不包括Steven Johnson綜合徵，中毒性表皮壞死鬆解症)。

7、已知對試驗藥物的活性成分及輔料、中國倉鼠卵巢細胞產生的抗體及其他單克隆抗體或免疫腫瘤藥物產生有臨床意義的過敏反應。

8、原發中樞神經系統腫瘤或有症狀的中樞神經系統轉移。除外：無症狀性腦轉移受試者（即沒有腦轉移灶引起的進行性中樞神經系統症狀，不需要皮質類固醇，且病變大小≤1.5 cm）；經腦轉移灶區域性治療後影像學檢查證實病灶穩定≥4周，且研究藥物給藥前2周內停用糖皮質激素或抗驚厥藥物治療的患者可以入組。

9、有需要皮質類固醇治療的間質性肺病或非感染性肺炎病史，放射治療引起的除外，或者目前存在間質性肺炎或非感染性肺炎；或存在其他嚴重的肺部疾病病史。

10、患有活動性自身免疫性疾病、需要全身治療的自身免疫性疾病史、或首次用藥前2年內有自身免疫性疾病史。但以下情況除外：白癜風、兒童時期哮喘/特異性反應等可用替代治療。

11、患有臨床不可控的疾病，包括但不限於嚴重糖尿病（血糖> 250 mg/dl，1 mg/dl=18 mmol/L）、控制不理想的高血壓（收縮壓>150 mmHg或/和舒張壓>100 mmHg）；高血壓危重史或高血壓腦病史；甲狀腺功能嚴重異常等嚴重的內分泌疾病或其他需要全身治療的嚴重疾病；活動性感染（如活動性肺結核）；活動性凝血功能紊亂；其他需要系統治療的嚴重疾病。

12、患有嚴重心血管疾病的受試者，包括有症狀的充血性心力衰竭（紐約心臟協會III或IV級）、不穩定心絞痛、心律失常，6個月內有心肌梗死病史，或首次給藥前3個月內有動脈血栓栓塞或肺栓塞史。

13、基線期QTc>470ms；使用延長QT間期的藥物；存在長QT綜合徵家族史。

14、目前存在活動性人類免疫缺陷病毒感染（HIV）, 乙型肝炎病毒感染，丙型肝炎病毒感染（注：活動性肝炎的標準請參照2019年中國慢性乙型肝炎、丙型肝炎的診斷治療指南）。

15、受試者在給藥前4周內服用免疫抑制劑，除外：生理劑量（≤10 mg/天 潑尼松等效劑量）的糖皮質激素治療；允許使用吸入或關節腔內注射或區域性外用（眼部、鼻腔）糖皮質激素使用。

16、首次用藥前4周內接受過重大手術或首次用藥前2周內接受過小手術。

17、給藥前4周內接種活疫苗或減毒活疫苗；入組後，給藥期間直至最後一次給藥6個月內不允許接種活疫苗或減毒活疫苗。

18、同種異體骨髓移植或器官移植病史。

19、患有已知的可能影響試驗依從性的精神疾病障礙、藥物濫用史、吸毒史或酒精依賴史。

研究中心

北京

吉林長春

河南鄭州

具體啟動情況以後期諮詢為準

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