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肝臟在消化、解毒、免疫、造血（主要在胚胎及新生兒時期）、合成、儲存和代謝穩態等諸多生物學功能中扮演了重要的作用，同時也受到眾多致病因素的影響。肝癌患者5年生存率普遍低於20%，不幸的是，肝癌對化療和放療不敏感。現階段，臨床中針對早期肝癌患者的治療方式多為手術切除和移植，但對於大量肝功能不佳的晚期患者，只能進行系統性治療。索拉非尼（sorafenib）是經FDA批准並廣泛用於晚期肝癌治療的一線藥物，但僅能延長患者3個月左右生存期。目前為止，其他靶向藥物3期臨床試驗結果並未獲得優於索拉非尼的治療效果。近兩年來，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成抑制劑的治療方案在臨床試驗中展現了喜人的效果，但這一增益現象僅在小部分病人中起作用。因此，繼續尋找並鑑定肝癌治療的最佳策略，以及可預測療效的標誌物，是現階段肝癌研究的主要挑戰。
鐵死亡在抑制腫瘤進展中發揮了重要作用，然而靶向鐵死亡的臨床實踐還面臨著諸多侷限。如何安全、高效地誘發腫瘤鐵死亡是制約鐵死亡誘導劑臨床應用的關鍵。肝癌一線用藥索拉非尼誘導腫瘤細胞凋亡的能力非常有限，卻能促進癌細胞鐵死亡。但是，最近有報導稱多種癌細胞對鐵死亡誘導劑不敏感。因此，尋找靶向鐵死亡從而提高索拉非尼治療效應的策略有可能成為提高肝癌治療效果的突破口。
2021年12月17日，來自The University of Texas MD Anderson Cancer Center的馬莉教授與其原博士後，現任華中農業大學湖北洪山實驗室、生物醫學與健康學院的姚帆教授在Nature Communications上作為共同通訊作者發表了題為A targetable LIFR—NF-κB—LCN2 axis controls liver tumorigenesis and vulnerability to ferroptosis的研究論文，首次發現了肝癌中白血病抑制因子受體（leukemia inhibitory factor receptor，LIFR）的缺失啟用NF-κB訊號，進而上調鐵螯合細胞因子LCN2，促進了腫瘤的發生發展，並導致腫瘤對鐵死亡誘導藥物的耐藥性。
根據TCGA資料分析，作者發現與正常組織相比，LIFR的表達水平在肝癌中普遍下調。在化學致癌物diethylnitrosamine (DEN)誘導的小鼠肝癌模型中， Lifr蛋白在腫瘤組織中也處於下調水平。為了確定LIFR在肝癌中的作用，作者首先構建了Lifr肝臟特異性敲除小鼠（Lifrfl/fl;Alb-Cre），在老齡和DEN誘導模型中觀察到更高的肝癌發生率以及更短的生存期。重要的是，在癌基因（AKT + Ras或者YAP + β-catenin）誘導的小鼠肝癌模型中，肝臟特異性敲除Lifr （Lifrfl/fl;Alb-Cre）或成年後誘導性敲除Lifr （Lifrfl/fl;Cre-ERT2加tamoxifen誘導）都很大程度上促進了肝癌的發生與進展。另一方面，LIFR在小鼠肝臟的過表達能顯著減緩癌基因誘導的肝癌程序。這樣，透過構建和分析多種型別的小鼠肝癌模型，作者揭示了LIFR對肝癌發生發展的重要抑制作用。
隨後，透過分析Cancer Therapeutic Response Portal資料庫，作者發現肝癌細胞中LIFR的表達水平與對erastin的敏感性存在顯著相關性（erastin透過抑制胱氨酸轉運蛋白SLC7A11誘導鐵死亡）。為了確定LIFR與鐵死亡的關係，作者利用鐵死亡誘導劑處理肝癌細胞並評估LIFR的作用，發現在肝癌細胞中LIFR能顯著促進鐵死亡。有趣的是，LIFR的表達能有效增強索拉非尼誘導細胞死亡的作用，並且這一作用能被鐵死亡抑制劑逆轉。重要的是，在癌基因誘導的小鼠肝癌模型中，Lifr的缺失導致了腫瘤細胞對鐵死亡的不敏感，進而產生了對索拉非尼的耐藥性，而另一方面，LIFR的過表達增強了腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性和索拉非尼的療效，並且其增益效果能被鐵死亡抑制劑逆轉。一系列遺傳動物模型實驗有力地證明了LIFR對鐵死亡以及索拉非尼治療肝癌效果的調控，為LIFR作為標誌物指導索拉非尼臨床用藥提供了重要的實驗依據。
進一步的分子機制研究表明，LIFR與SHP1相互作用降低了TRAF6（泛素連線酶）K63泛素化修飾水平，進而抑制NF-κB訊號通路，最終導致NF-κB的靶基因LCN2表達被抑制。LCN2是一種分泌型鐵離子螯合蛋白，已被證明能調控細胞內Fe2+水平。因此，LIFR透過抑制LCN2的表達，提高肝細胞內鐵離子水平，最終使肝細胞對鐵死亡訊號產生響應。為了研究該機制對於靶向鐵死亡治療腫瘤的意義，作者利用肝癌PDX（patient-derived xenograft）模型證明，在LIFR低表達（LCN2高表達）的肝癌 （大多數情況）中，LCN2中和性抗體能有效提高索拉非尼的治療效果，而對於LIFR高表達（LCN2低表達）的腫瘤（少數情況），索拉非尼單藥即表現出良好的治療作用。這一臨床前動物模型的結果為透過靶向LCN2促進索拉非尼誘發腫瘤細胞鐵死亡提供了重要的實驗依據，為安全、有效地靶向鐵死亡治療腫瘤提供了新的策略。值得注意的是，Lcn2全身敲除小鼠生長髮育正常並表現出良好的生理耐受狀態，為後續開發針對LCN2的靶向治療提供了有力的支援。
工作模式圖
MD Anderson Cancer Center的馬莉教授和現任華中農業大學生物醫學與健康學院的姚帆教授分別為本研究的通訊作者和共同通訊作者，姚帆教授與鄧雅嵐博士 (Postdoctoral Fellow of the Ma Lab) 為該工作的第一作者和共同第一作者。肝臟領域專家Professors Hao Zhu, Xin Chen and Dong Xie，以及鐵死亡領域專家Boyi Gan提供了大力支援。Houston Methodist Hospital提供了肝癌PDX模型。
