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通常，患者被檢測出腫瘤或出現癌症病症時，癌症細胞已經在人體內發展至一定階段。越早的診斷，意味著越早的介入治療，對於癌症病人來說至關重要，帶來的是更好的長期生存機會。傳統的腫瘤診斷與癌症篩查手段有一定的侷限性，包括了對人體的侵入性與不夠良好的時效性。透過血液、體液等非傳統手段的進行腫瘤篩查的產品，為腫瘤診療環節帶來了革命性的變化。本文將盤點五家在癌症早期篩查領域的公司及其核心產品，介紹體液檢測技術的進展與研究成果。
01Thrive
Thrive創辦於2019年，總部位於美國馬薩諸塞州劍橋，其全名為Thrive Earlier Detection。Thrive是一家非常年輕的公司，初創技術團隊是來自約翰霍普金斯的三位科學家Bert Vogelstein、Kenneth Kinzler 和 Nickolas Papadopoulos。目前Thrive團隊CEO是Dave Daly，他曾就職於Illumina；公司首席財務官是曾在華爾街從業16年的Isaac Ro。在創辦同年，Thrive就入選了具有國際影響力的醫藥媒體FierceMeDTech的TOP 15 Fierce榜單。入圍這一榜單的15家企業，被認為其技術手段對人類健康有巨大的影響。
早期癌症檢測目標是為了在有效的治療階段能明確識別出癌症疾病，從而為患者帶來更好的長期生存機會。在血液中進行癌症早篩，與目前臨床上廣泛使用的癌症篩查辦法差異很大。例如，影像學上常用到的手段有超聲、X射線、MRI、CT等；內鏡檢查包括了腸胃鏡、膀胱鏡等辦法；腫瘤標誌物檢測以及活體組織檢查。但是，大多數癌症僅在症狀出現時才能被診斷，不具備實時性，使得現有的篩查手段仍存在侷限性，如腫瘤需要在達到一定體積後才能被檢測出來。並且，現有的篩查手段大部分對人體具有一定侵入性，患者的不適感較強。針對不同型別的癌症病種，大多需要透過不同的篩查手段進行檢測。而相對於傳統篩查技術，血液或體液活檢技術透過對特異性標誌物的檢測，能夠給出相對全面的腫瘤情況分析，並且能夠在相對早期實現檢測，這是癌症血液/體驗早篩的革命性變化。
Thrive的主要產品為CancerSEEK，是基於血液檢測的腫瘤早篩產品，該產品將血液中的腫瘤細胞DNA和蛋白質作為標誌物進行檢測，從而能夠明確發現癌症訊號。這一產品早在2016年已經用於研究多種癌症相關的基因及蛋白質，並且Thrive團隊成員Nickolas Papadopoulos曾作為作者之一在《科學》雜誌發表了這一項研究結果。研究物件為10,006名65歲至75歲沒有既往癌症病史的女性，其中26名研究物件體內的惡性腫瘤是首先透過血液檢測、而非傳統篩查技術檢測出來。這一具備前瞻性的結果也影響了現有的臨床癌症篩查手段。
（圖：CancerSEEK、Grail、PanSeer等產品
對各類腫瘤標誌物的特異性檢測）
（圖片來源：公開網路）
2019年5月，在Thrive成立當天即獲得了1.1億美元的A輪融資，由Third Rock Venture領投。在Thrive於《科學》雜誌發表CancerSEEK篩查結果後，Thrive的B輪融資也在三個月內迅速完成，融資金額高達2.57億美元，投資者包括了Bain Capital Life Sciences以及Third Rock Venture等老股東。在2020年10月27日，腫瘤早篩企業Exact Sciences宣佈以21.5億美元的價格收購液體活檢初創公司Thrive。在收購Thrive之前，Exact Science產品方向為基於糞便的DNA檢測，這一次收購為其拓展了在癌症早篩與血液檢測領域的佈局。
02Grail
Grail成立於2016年，總部位於美國加利福尼亞州門洛帕克。Grail是美國癌症早篩的龍頭企業，最早從Illumina公司內部分拆。2016年1月，Illumina便宣佈將其體液活檢業務及其資產拆分至Grail，在當時體液活檢已被用於檢測癌症患者的藥物反應並後續輔助癌症治療。拆分後的Grail明確地將未來研究方向定位在疾病篩查，並表示會專注於追蹤血液中腫瘤細胞脫離的DNA。
Grail最新檢測產品叫做Galleri，是多癌早檢血液產品,其利用機器學習演算法將血液樣本與基因組測序資料進行比對從而實現檢測。Galleri 的目標不僅在於最早階段檢測癌症，而且還要查明癌症所在的確切器官，儘可能降低假陽性率，以避免不必要的重複檢測治療。在2021年9月20日，這一款癌症早檢產品獲得了紐約州衛生署的批准，意味著當地居民可以透過處方來進行檢測，將其作為癌症篩查的補充測試。
（圖：Galleri產品圖）
（圖片來源：公開網路）
Galleri作為Grail的核心產品，能透過一次血液檢測實現對50多種癌症的早期檢測以及腫瘤器官定位。在2020年3月，Grail釋出了研究表明，其癌症篩查血液測試現在能夠在早期階段發現 50 多種疾病。Grail這一資料的研究中涵蓋了15,000名研究物件，包括了有或沒有過癌症診斷的物件。研究結果中顯示，其血液檢測可以檢測出12種不同的早期癌症。美國所有癌症死亡患者中，可能有三分之二是由這些癌症導致。目前，大部分致命的癌症常常在出現症狀時才會被檢測，檢測的滯後性也致使無法保證及時的有效治療。
今年的6月4日，Grail於ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會上展示了其PATHFINDER研究結果。PATHFINDER 旨在評估Galleri在臨床護理環境中的實施和效能。該研究分析了 6,629 名年齡在 50 歲或以上的人，這些人患癌症的風險較高。在分析中，早期版本的 Galleri可以準確檢測13種類型的29種癌症：乳腺癌、結腸癌或直腸癌、頭頸癌、肝臟和膽管癌、肺癌、淋巴性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、漿細胞腫瘤、前列腺癌、小腸和Waldenstrom巨球蛋白血癥。在檢測到的新癌症中，近 40% (9/23) 是區域性的（I-II 期），超過一半（13/23）是在腫瘤轉移（I-III期）之前檢測到的。PATHFINDER參與者將繼續被跟蹤12個月，最終結果預計將在 2022年上半年公佈。
今年9月12日，Grail宣佈其將在英國啟動多癌症的早期血液檢測，計劃在英國八個地區招募約為14萬名志願者。此次研究的初步結果預計在2023年獲得，此次試驗預計在2024年與2025年將招募範圍擴大至100萬人。
03Bluestar Genomics
Bluestar Genomics是一家分子癌症檢測公司，總部位於美國聖地亞哥。Bluestar主要研究方向為胰腺癌的早期檢測。Bluestar在今年的3月31日曾宣佈，其針對糖尿病患者的無創胰腺癌檢測獲得了美國食品和藥物管理局 (FDA) 的突破性裝置稱號。
胰腺癌是美國第三大癌症死亡病因之一，超過了乳腺癌和前列腺癌等常見癌症。僅在美國，約6萬名被診斷出患有胰腺癌的患者中，將近25%的患者在被診斷出胰腺癌之前被發現患有新發的糖尿病。獲得FDA突破性裝置稱號後，Bluestar Genomics的測試每年大約可以幫助美國100萬名有新發糖尿病的成年人進行癌症篩查，從而能在早期發現和治療胰腺癌，為患者實現更好的治療效果。Bluestar Genomics的首席醫療官Kelly Bethel曾表示，晚期診斷剝奪了患者治癒的可能性並有很大機率影響患者的存活率。而早期篩查，讓患者能夠儘早接受手術，這對於最後的治療結果至關重要。
FDA 突破性裝置的計劃加速了美國醫療裝置的開發，這些獲得突破性裝置稱號的產品意味著能夠對危及生命、存活率較低的疾病帶來有效的治療。Bluestar Genomics的胰腺癌測試透過抽血來評估個體是否具有與胰腺癌相關的異常表觀基因組和基因組特徵。與目前的液體活檢癌症檢測不同，這項新檢測透過Bluestar Genomics開創性的表觀基因組學技術平臺完成。透過機器學習技術，平臺結合DNA的5-羥甲基胞嘧啶 (5hmC) 生物標誌物進行癌症篩查。
Bluestar研究團隊在今年的ASCO年會上介紹了其最新研究資料。研究人員透過對來自I至IV期癌症患者的176個新鮮冷凍組織進行分離得到DNA，從783名非癌症樣本作為對照，並在567名癌症患者的血漿中收集cfDNA。使用化學標記富集5hmC，對樣本進行測序，並將結果與參考基因組對齊來構建資料可的特徵集。透過分析，Bluestar團隊確定了基於特定和離散的腫瘤和正常組織基因特徵。團隊將機器學習演算法應用於cfDNA資料集，發現了能夠對非癌症患者與癌症患者進行分類的特徵。該檢測對結直腸癌的靈敏度為43%，對肺癌為52%，對卵巢癌為75%，對胰腺癌為57%，對乳腺癌為30%。
今年5月12日，Bluestar Genomics宣佈公司已完成了7000萬美元的新股權融資。此次融資由Prosperity Capital Management的創始合夥人Mattias Westman領投，其C融資方還包括：Pathology Asia Holdings Pte Ltd (Pathology Asia)，東南亞最大的醫療診斷集團；以及來自加州的未公開的風險基金等。
04Guardant Health
Guardant Health成立於2011年，總部位於美國加州，在2018年登陸納斯達克。Guardant Health致力於透過血液檢測來精準追蹤與檢測癌症，是由Illumina的兩位前高管Helmy Eltoukhy和AmirAli Talasaz於2012年共同創立。Guardant也是Grail的直接競爭對手之一，而Grail也是從Illumina公司內部分拆而成立。
Guardant Health產品包括基於液體活檢的Guardant360、Guardant360 CDx和GuardantOMNI測試，使晚期癌症患者獲益。新推出的Guardant Reveal測試，用於早期癌症患者。這些測試為Guardant Health進行復發和早期檢測的LUNAR-1和LUNAR-2計劃提供動力，該計劃旨在透過早期檢測來滿足符合癌症篩查條件的無症狀者和癌症高危人群的需求。
（圖：Guardant Health與納斯達克上市）
（圖片來源：公開網路）
Guardant Health還是第一家基於NGS技術的液體活檢伴隨診斷產品商業化的公司。NGS是新一代的測序，旗下的Guardant360產品夠同時檢測55個腫瘤基因。在2020年8月，美國FDA批准了Guardant 360 CDx用於對所有實體瘤型別的綜合基因組分析。Guardant不斷延伸著業務領域，圍繞腫瘤晚期、腫瘤治療選擇、早期篩查的各個階段展開。並且在液體活檢領域，Guardant360和GuardantOMNI產品線均保持著快速的增長。
Guardant目前最大的投資者之一包括是軟銀，其投資者還包括T. Rowe Price、Associates, Inc. 和淡馬錫、紅杉資本、Khosla Ventures、Lightspeed Venture Partners、OrbiMed等。
05Delfi Diagnostics
Delfi Diagnostics孵化於約翰霍普金斯大學，總部位於美國。Delfi的癌症早篩技術基因組學與機器學習。在2019年，Delfi在《自然》雜誌上首次發表了其體液活檢的測試研究。研究認為，血液中的檢測到的DNA為癌症患者提供了一種非侵入性的診斷途徑。研究團隊開發了一種方法，用於評估基因組中無細胞DNA的碎片模式，這些碎片化的特徵能夠用於分辨健康個體與癌症患者。研究人員使用這種方法分析了 236 名乳腺癌、結直腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或膽管癌患者和 245 名健康個體的碎片情況。包含全基因組片段化特徵的機器學習模型，對於7種癌症的檢測靈敏度範圍從57%至99%及以上。在 75% 的病例中，碎片DNA圖譜在有限條件下可以識別癌症起源組織。這些分析的結果突出了無細胞 DNA 的重要特性，也證明了其能夠為人類癌症的篩查、早期檢測和監測提供了有效的驗證方法。
2021年8月，Delfi釋出了利用碎片化DNA片段對肺癌篩查的研究資料。Delfi的肺癌篩查技術使用機器學習演算法來分析無細胞DNA片段化圖譜，在近800名患有肺癌的個體中檢測出大約90%的癌症病例，並用配合低劑量CT掃描進行篩查。
肺癌是癌症死亡的主要原因，絕大多數肺癌常常在晚期被發現。透過及早發現癌症，CT掃描已被證明可有效降低患這種疾病的高風險人群的總體死亡率。Delfi研究人員估計，透過改進篩查和早期檢測的技術，可以在全球範圍內仍可以避免數十萬人死於肺癌。“這些結果表明 Delfi 肺癌篩查技術可以為符合條件的患者提供更方便、高效能的測試來降低肺癌死亡的可能性，”來自Delfi 首席營銷官 Peter B. Bach博士。“Delfi已經開始招募1700名患者，作為前瞻性病例的對照研究，來生成支援商業肺篩查測試的臨床證據。”
目前，Delfi正在開發一種新的液體活檢。基於癌細胞中DNA無序包裝的“片段組”基因與機器學習演算法在迴圈DNA片段的應用，他們希望透過更低成本進行基因測序與評估。
參考資料：
[1]https://www.fiercebiotech.com/medtech/grail-s-cancer-blood-test-tracks-down-over-50-types-early-stage-disease-study
[2]https://grail.com/press-releases/grail-presents-interventional-pathfinder-study-data-at-2021-asco-annual-meeting-and-introduces-galleri-a-groundbreaking-multi-cancer-early-detection-blood-test/
[3]https://www.precisiononcologynews.com/liquid-biopsy/new-liquid-biopsy-data-asco-highlights-commercial-push-early-cancer-detection
[4]https://www.prnewswire.com/news-releases/delfi-liquid-biopsy-shows-promise-for-reducing-lung-cancer-deaths-301359627.html
