目前不可手術的III期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療是同步放化療，之後未進展患者繼續12個月度伐利尤單抗（I藥，商品名英非凡）鞏固治療，PACIFIC研究顯示度伐利尤單抗組的5年生存率達43%，顯著優於安慰劑組。今年歐洲腫瘤內科學會大會（ESMO 2021）報道了一項名為COAST的研究，研究比較度伐利尤單抗單藥鞏固治療和分別聯合兩種新型免疫治療藥物鞏固治療的療效和安全性，研究結果顯示聯合治療的客觀緩解率和中位無進展生存期均超過單藥度伐利尤單抗。

兩種新靶點免疫治療藥物亮相

oleclumab是抗CD73抗體，CD73是一種在腫瘤微環境中過度表達的蛋白酶，它透過腺苷受體通路抑制抗腫瘤免疫反應。

monalizumab是抗NKG2A抗體，NKG2A是在腫瘤浸潤細胞毒性T細胞和自然殺傷（NK）細胞表面表達的檢查點受體蛋白，有抑制T細胞和NK細胞抗腫瘤活性的作用。

放療會增加CD73和NKG2A的表達，因此度伐利尤單抗聯合相關抗體有可能提高療效，度伐利尤單抗分別與oleclumab和monalizumab聯合應用的安全性均已經臨床研究驗證。

圖一 兩種新藥聯合用藥原理

聯合免疫鞏固治療，顯著降低疾病進展或死亡風險

COAST為開發標籤的隨機對照研究，納入同步放化療後未出現疾病進展的不可切除III期NSCLC，同步放療後42天內隨機1:1:1分組接受度伐利尤單抗單藥或分別與oleclumab或monalizumab聯合鞏固治療。鞏固治療持續時間最多12個月。

度伐利尤單抗(D)劑量為1500mg，每4周靜脈滴注一次。

oleclumab(O)劑量為3000mg，先每2周靜脈滴注一次，兩個週期，之後為每4周靜脈滴注一次。

monalizumab(M)劑量為750mg，每2周靜脈滴注一次。

圖二 COAST研究設計

2019 年 1 月至 2020 年 7 月期間，189 例患者入組接受隨機分配，其中 186 例接受了治療，分別為D組66例、D+O組59例和D+M組61例。

圖三 入組患者基線特徵

試驗中期分析結果顯示，在中位隨訪時間為11.5個月時，D組客觀緩解率（ORR）為18%，16周疾病控制率（DCR）為58.2%；D+O組 ORR為38.3%，16周DCR為81.7%；D+M組ORR為37.1%，16周DCR為77.4%。聯合治療組相比D組的ORR有數值上的提高。

圖四 緩解率比較

D組的中位無進展生存期（PFS）為6.3個月。

D+O組中位PFS未達到，相比D組可使患者疾病進展或死亡風險降低56%（HR=0.44，95% CI：0.26-0.75）。

D+M組中位PFS為15.1個月，相比D組可使患者疾病進展或死亡風險降低35%（HR=0.65，95% CI：0.49-0.85）。

值得注意的是COAST研究中D組的中位PFS遠比PACIFIC研究中的16.9個月要低。

圖五 PFS曲線

總體而言聯合治療未明顯增加毒性。≥3 級治療期間出現的不良事件（TEAE，全因）發生率分別為 D組39.4%、D+O組40.7% 和D+M組 27.9%，其中 D、D+O 和 D+M。藥物導致的嚴重不良事件發生率D組9.1%，D+O組11.9%，D+M組8.2%。因不良事件導致終止治療的比例D組16.7%，D+O組15.3%，D+M組14.8%。

4例患者的死亡與治療相關，D組2例（肺炎和放射性肺炎），D+O組1例（肺炎），D+M組1例（心肌梗死）。

圖六 安全性彙總

最常見的 3/4 級 TEAE 是肺炎 (5.9%) 和淋巴細胞計數減少 (3.2%)，這些TEAE在 D組 和 D+O組都比 D+M組 更常見。任何級別的肺炎和放射性肺炎的合併發生率分別為 D組 21.2%、D+O組 28.8% 和 D+M組 21.3%，其中≥3 級的發生率分別為 3.0%、3.4% 和 1.6%。

圖七 常見不良反應

圖八 各組中度伐利尤單抗相關的免疫介導不良事件，較多的為肺炎、甲減、皮疹、腹瀉、甲亢

COAST研究顯示在不可手術的III期NSCLC中，同步放化療後的度伐利尤單抗鞏固治療基礎上聯用其他靶點的免疫治療藥物是安全可行的，中位PFS有明顯提高，但值得注意的是COAST研究中度伐利尤單抗單藥組的中位PFS比PACIFIC研究資料明顯要短，這原因是什麼呢？是否影響COAST研究結果的可靠性呢？期待COAST研究更長時間的隨訪資料和後續的亞組分析結果。