作者：吉林省腫瘤醫院 程穎教授

本屆CSCO年會期間，來自吉林省腫瘤醫院程穎教授以“新藥在SCLC臨床研究中的探索”為題，分享進展，和最新的治療策略，以期幫助提高小細胞肺癌的規範治療。

程穎 教授

免疫新藥SCLC研究中的探索

免疫治療依然是SCLC的研究的熱點。研究發現多數SCLC處於免疫抑制微環境，腫瘤組織低表達PD-L1，CD8+T細胞浸潤減少，Tregs免疫抑制細胞，髓樣抑制細胞聚集，MHC – II低表達，提示PD-1/PD-L1之外的檢查點是SCLC免疫治療需要探索的方向。針對新的免疫檢查點TIGIT、 TIM3、LAG-3和ILT4的抑制劑在SCLC的研究已經啟動，另外個體化疫苗，巖藻糖GM1神經節苷脂也在SCLC開展探索。

雙特異性抗體是SCLC免疫治療的又一個新的探索方向。AMG 757帶有針對腫瘤細胞的DLL3抗體和吸引T細胞的CD3抗體，誘導患者自身的T細胞清除表達DLL3的腫瘤細胞。AMG757治療復發SCLC的1期研究，納入66例患者，44%的患者既往接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，ORR為20%，DOR為8.7個月，可見AMG 757治療復發SCLC可以獲得持久的應答，目前正在進行擴增研究，與AMG757作用靶點相似的BI 764532，HPN328治療DLL3表達實體瘤（包括SCLC）早期研究正在進行。

小分子抗血管藥物SCLC研究的探索

我國自主研發的小分子多靶點抗血管藥物安羅替尼治療三線及三線以上SCLC的隨機，雙盲、安慰劑對照、多中心的2期研究，與安慰劑相比，安羅替尼能顯著延緩三線及後線SCLC的疾病進展，夠降低81%的疾病進展風險，而且獲得OS的改善，憑藉驚豔的資料，2019年安羅替尼獲得NMPA批准治療三線及後線小細胞肺癌，填補了國內SCLC三線治療的空白，2020年CSCO小細胞肺癌診療指南也將安羅替尼作為SCLC三線及以上治療的I級推薦（2A類證據），建立了中國小細胞肺癌三線及後線治療的標準，也掀起了小分子多靶向藥物在SCLC研究的熱潮。

安羅替尼在SCLC領域的研究也正在從後線向一線，從單藥向聯合治療進行更深入的探索。安羅替尼聯合PD-L1抑制劑TQB2450治療實體瘤的IB期中納入了6例SCLC患者，4例獲得PR。另外安羅替尼聯合一線化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的幾項小樣本的單臂2期研究中也看到了良好的應答。一項安羅替尼聯合TQB2450聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的3期研究正在探索更加高效的一線治療模式。另外幾項小分子多靶點抗血管藥物聯合免疫檢查點藥物治療復發SCLC的2期研究也看到了良好的療效，也是值得探索的方向。

新型化療藥物SCLC研究中的探索

魯比卡丁是一種新的化療藥物。它是RNA聚合酶II的抑制劑，能夠誘導DNA雙鏈斷裂，在鉑類耐藥細胞和SCLC移植瘤模型中觀察到很好的活性。一項魯比卡丁單藥治療實體瘤的2期籃子研究中包括SCLC的佇列，納入了105例SCLC，獲得了35.2%的ORR ，基於這項研究的結果2020年6月FDA加速批准魯比卡丁用於治療鉑類藥物化療後疾病進展的轉移性小細胞肺癌。

雖然最近公佈結果的魯比卡丁聯合多柔比星對比拓撲替康或者CAV方案二線治療SCLC的ATLANTIS研究沒有獲得陽性結果，但是由於這項3期研究與2期籃子研究是兩項同時進行的研究，ATLANTIS研究也是基於另一項魯比卡丁聯合多柔比星治療復發SCLC的劑量爬坡和劑量擴增1期研究進行的設計，而且為了避免毒性魯比卡丁和多柔比星也選擇相對較低的劑量，基於這些因素，FDA並沒有撤回魯比卡丁在SCLC的適應症，魯比卡丁在復發SCLC新的確證性研究也將開啟。另外魯比卡丁能夠調節腫瘤微環境，誘導單核細胞凋亡，魯比卡丁聯合PD-1/PD-L1抑制劑也充滿前景的方向，目前1/2期的研正在進行中。魯比卡丁還能夠影響炎症因子和促血管生成因子VEGF的產生，聯合多靶點抗血管藥物也是值得探索的方向。

另一個新型的化療藥物是伊立替康脂質體，它是長效伊立替康，半衰期為25.8小時，在低於伊立替康普通製劑5倍劑量時，腫瘤組織中的藥物濃度是72小時血漿藥物濃度5倍以上。伊立替康脂質體治療鉑類一線治療進展的SCLC的劑量發現和劑量擴增 2/3期研究中確定的推薦劑量為70mg/m2，研究發現敏感復發患者接受伊立替康脂質體二線治療ORR和12周的DCR在數值上更長，與拓撲替康對照的3期研究正在進行。另外伊立替康脂質體在中國二線治療復發SCLC的2期研究也在進行中。

靶向DDR途徑藥物SCLC研究的探索

DNA損傷修復途徑異常在SCLC中發揮重要作用。基因組不穩定，普通存在TP53，RB1缺失，持續增殖，染色體重塑異常都使SCLC處於較高的複製應激狀態。抑制DDR途徑的關鍵蛋白進一步加劇複製應激，導致SCLC死亡。PARP和ATR是DNA損傷修復途徑中的關鍵分子，是SCLC潛在的治療靶點。PARP抑制劑無論是單藥還是聯合，無論是在一線治療還是在復發SCLC的治療，如果在非選擇人群中，療效都是非常有限的。探索性分析中發現SLFN11陽性SCLC患者有從PARP抑制劑治療獲益的趨勢。PARP抑制劑在SLFN11陽性SCLC患者的研究也已開啟。

ATR抑制劑在SCLC的研究也是近年來的熱點。一項ATR抑制劑M6620聯合拓撲替康治療復發SCLC的2期研究中納入26例患者,在25可評估療效的患者中9例患者獲得了PR，ORR為36.0%(9/25)，即使是鉑類耐藥的患者也有非常良好的療效，ORR達到30%。M6620聯合拓撲替康治療鉑類耐藥SCLC的2期國際多中心研究已經啟動，中國也參加了這項研究。此外M6620聯合拓撲替康與拓撲替康對照二線治療SCLC的研究，M6620聯合魯比卡丁治療復發SCLC的研究也在探索中。

表觀遺傳學藥物SCLC研究中的探索

表觀遺傳學改變在SCLC中同樣發揮重要作用。組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1），主要影響H3K4、H3K9的甲基化狀態，調控靶基因轉錄。LSD1在98%的SCLC中過度表達。CC‑90011是一種LSD1抑制劑，CC‑90011聯合化療一線治療ES-SCLC的Ib期研究中，納入了21例患者均獲得了PR的療效。研究發現LSD1抑制劑使NOTCH訊號活化，下調致癌基因ASCL1，抑制部分SCLC增殖，ASCL1表達可能是LSD1抑制劑治療潛在的預測標誌物。CC-90011聯合化療在ASCL1表達人群的研究是A型SCLC精準治療值得探索的方向。另外國產的LSD1抑制劑SYHA1807治療復發小細胞肺癌、劑量遞增與劑量擴充套件的I期研究也在進行中。

靶向凋亡的藥物SCLC研究中的探索

BCL-2家族蛋白是重要的凋亡調節蛋白，包括髮揮抗凋亡作用的蛋白：BCL-2，BCL-XL，BCL-W,MCL-1和發揮促凋亡作用的蛋白：Bax，Bak，Bid，Bim。Bcl-2在SCLC中尤其是A亞型中高表達，是SCLC潛在的治療靶點。靶向Bcl-2家族的藥物在SCLC的研究處於早期探索階段。APG-1252是高選擇性BCL-2家族蛋白抑制劑，APG-1252治療沒有標準治療的SCLC和其他實體瘤的1期劑量爬坡研究中，納入了8例的SCLC，其中1例患者獲得了PR，2020年10月9日FDA授予APG-1252治療SCLC孤兒藥資格。另外研究發現在誘導凋亡方面，不同的SCLC細胞依賴不同的Bcl-2家族蛋白，提示BCL-2抑制劑在SCLC需要在選擇人群中進行才能取得更好的療效。

沉寂30餘年的SCLC隨著免疫檢查點藥物和小分子多靶點抗血管藥物的發展，呈現新的治療格局。免疫治療新藥、小分子多靶點藥物、新型化療藥物以及眾多的針對不同訊號通路分子靶向藥物在SCLC的研究以1、2期研究為主，可行的治療策略、潛在獲益人群是研究的重要方向。分子分型的初現，正在推動小細胞肺癌向精準治療邁進，但實現SCLC精準治療的道路依然漫長而崎嶇。