Smoothened受體多結構域結構解析取得重要進展

上海科技大學、復旦大學、南加州大學和斯克瑞普斯研究所等單位透過緊密合作於北京時間2017年5月17日下午17時在《自然•通訊》上線上發表了人源Smoothened受體的多結構域晶體結構，解析度高達2.9埃（https://www.nature.com/articles/ncomms15383）。該研究採用新設計的小分子拮抗劑TC114來穩定Smoothened受體，透過最佳化蛋白構建獲得高質量晶體，從而解構了其結構域之間的精細組裝。藥理學研究發現，TC114對因突變產生抗藥性的Smoothened受體具有較強的拮抗作用，可以恢復甚至超過目前臨床藥物對野生型Smoothened受體的療效。該項研究還發現，除了通常理解的富含半胱氨酸的胞外域和目前藥物開發所瞄準的跨膜域外，兩者之間還存在具有藥用開發潛力的鉸鏈區（Hinge domain），值得深入發掘。

該課題由上海科技大學iHuman研究所徐菲研究副教授領銜、陶厚朝研究副教授和研究生張賢君等參與完成，復旦大學藥學院譚文福副研究員和研究生楊君承擔了相關受體功能和藥理學研究任務，資助來源包括上海科技大學科研啟動經費、中組部青年千人計劃、上海市浦江人才計劃和國家自然科學基金委員會面上專案。

含有多結構域的Smoothened受體晶體結構（PDB ID: 5V56）。橙色為其富含半胱氨酸的胞外結構域，藍紫色為其跨膜結構域，綠色為兩結構域之間的鉸鏈區域，品紅色實心球體表示的是共結晶的配體TC114。