肝癌免疫治療怎麼用，這些知識點要掌握

近年來，肝細胞癌（HCC）的系統治療取得了突破性進展，特別是以免疫檢查點抑制劑（ICI）為代表的免疫療程，打破了分子靶向藥物的單一治療格局，而免疫治療聯合抗血管生成靶向治療的策略更顯示出優效性。

一線治療

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗

IMbrave150研究是一項國際多中心Ⅲ期臨床研究。共納入501例無法切除的HCC患者，隨機接受阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療或者索拉非尼單藥治療。最終結果顯示，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗能明顯改善患者中位總生存期（mOS）：19.2個月 vs 13.4個月（HR=0.66，P<0.001），延長中位無進展生存期（mPFS）：6.9個月vs 4.3個月（P<0.001），提高客觀緩解率（ORR）：30% vs 11%（P<0.001）。聯合治療組和索拉非尼組的3/4級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為43%和46%。對於中國亞組人群，聯合治療組獲益較全人群更加明顯（OS：24.0個月vs 11.4個月，HR=0.53，95%CI：0.35~0.80）。阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗方案打破了晚期肝癌一線治療的僵局，成為HCC一線治療的首選方案。基於該研究結果，美國食品藥品管理局（FDA）和國家藥品監督管理局（NMPA）分別於2020年5月和10月批准阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療既往未接受過系統治療的不可切除HCC。

信迪利單抗+IBI305

ORIENT-32研究是在中國人群中進行的PD-1抑制劑聯合方案一線治療不可切除或轉移性肝癌的隨機、開放性、對照的Ⅱ/Ⅲ期研究，其中Ⅲ期部分共入組571例初治的不可切除或轉移性HCC患者，隨機接受PD-1抑制劑信迪利單抗聯合IBI305（貝伐珠單抗生物類似藥）或索拉非尼單藥治療。結果顯示，與索拉非尼相比，信迪利單抗聯合IBI305明顯改善患者mOS（尚未達到vs 10.4個月，HR=0.57，P<0.001），延長mPFS（4.6個月vs2.8個月，HR=0.56，P<0.001），具有更高的ORR（21% vs 4%，P<0.001）（RECIST v1.1）。基於該研究結果，NMPA於2021年6月批准信迪利單抗聯合IBI305一線治療不可切除或轉移性HCC。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼

RESCUE是一項在中國25箇中心開展的非隨機、開放、多中心、II期臨床研究，研究納入初治或一線靶向治療難治的HCC患者，旨在評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期HCC的療效和按前行。結果顯示：卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼由獨立審查委員會（IRC）評估的ORR在一線和二線治療佇列中分別為46%和25%。一線mOS達20.1個月，二線mOS達21.8個月，該研究為肝癌一線治療帶來了突破性的療效資料，2020新版《CSCO原發性肝癌診療指南》將其作為肝癌一線治療推薦，豐富了晚期肝癌一、二線治療選擇。

帕博利珠單抗聯合侖伐替尼

KEYNOTE-524是一項1b期開放性單臂多中心研究，旨在評估侖伐替尼+ 帕博利珠單抗聯合治療不可切除HCC的耐受性和安全性。結果顯示，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療（n=100例）的ORR為36%（RECIST v1.1），mPFS為8.6個月，mOS達到22.0個月。這一聯合方案的成功進一步鼓舞了免疫聯合TKIs在HCC中的探索。

納武利尤單抗

CheckMate 459為一項開放標籤，納武利尤單抗頭對頭對比索拉非尼一線治療晚期HCC患者的全球III期臨床研究。結果顯示：與索拉非尼相比，納武利尤單抗在主要終點OS沒有達到統計學意義（16.4 vs 14.7個月，HR=0.85，P=0.075），但是顯示出OS具有改善的趨勢，其ORR為15%，表現出一定的臨床意義和較好安全性，G3/4級TRAE為22%，而索拉非尼組為49%。雖然該研究結果為陰性，但它同樣給晚期HCC的治療帶來積極的推動作用。

二線治療

納武利尤單抗

CheckMate-040研究對免疫治療在肝癌領域中的發展起到至關重要的作用。對於既往接受過索拉非尼治療的患者，納武利尤單抗治療的mOS達到15.6個月，ORR為14%，中位緩解持續時間（mDOR）達到17個月。正是基於CheckMate-040的研究結果，納武利尤單抗獲得FDA批准用於肝癌二線治療。這是首個在此適應證上獲FDA批准的免疫腫瘤藥物，為接受過索拉非尼的HCC患者提供了新的治療選擇。

帕博利珠單抗

CheckMate040和KEYNOTE-224研究奠定了免疫治療在肝癌二線治療中的地位。KEYNOTE- 224佇列1結果顯示：帕博利珠單抗二線治療HCC的ORR為17%，mPFS為4.9個月，mOS為12.9個月。基於該研究結果，FDA於2018年11月批准帕博利珠單抗用於晚期HCC的二線治療。

卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗治療既往接受索拉非尼和（或）含奧沙利鉑系統化療的晚期HCC的國內Ⅱ期臨床研究納入217例患者，分別接受卡瑞利珠單抗3 mg/kg靜脈滴注，2次/周或3次/周治療，整體ORR為14.7%，DCR為44.2%，mOS為13.8個月，2周給藥和3周給藥方案療效和安全性差異無統計學意義。最常見的TRAE是反應性面板毛細血管增生症（RCCEP），發生率為66.8%（均為G1/2），且與ORR呈正相關，G3/4 TRAE發生率為22%。基於該項研究，NMPA於2020年3月批准卡瑞利珠單抗用於接受過索拉非尼和（或）含奧沙利鉑系統化療的晚期HCC的治療。

替雷利珠單抗

RATIONALE 208研究是一項全球、多中心、II期研究，旨在評價替雷利珠單抗用於二線及以上治療不可切除HCC患者的有效性和安全性。研究同時納入接受過一線治療和接受過二線及以上治療的HCC患者，以替雷利珠單抗200mg IV Q3W方案給藥。替雷利珠單抗的ORR為13.3%，疾病控制率（DCR）為53%，mPFS為2.7個月，mOS達到13.2個月，12個月DOR率為79.2%。基於該項研究結果，NMPA於2021年6月批准替雷利珠單抗用於至少經過一種全身治療的HCC的治療。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼

Ⅱ期研究RESCUE顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的二線治療（n=120例）的ORR為23%（RECISTv1.1），mPFS為5.5個月，mOS達到21.8個月。

納武利尤單抗+伊匹木單抗

CheckMate 040研究佇列4探討了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療索拉非尼不耐受或進展的晚期HCC的療效及安全性。三種不同聯合劑量方案治療148例患者的整體ORR達到31%（RECISTv1.1）。其中，A組（納武利尤單抗1 mg/kg聯合伊匹木單抗3 mg/kg，3次/周，連續用藥4週期後，序貫納武利尤單抗240 mg，2次/周）的mOS最長，達到22.8個月，ORR為32%，TRAE發生率最高（G3/4∶53%），安全性可接受。基於上述研究結果，FDA於2020年3月批准納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（A組劑量）用於晚期HCC二線治療。

特殊人群應用免疫治療

特殊HCC人群的治療仍然是難點，大多數臨床研究未解決這些醫療需求。根據《肝細胞癌免疫治療中國專家共識（2021版）》，針對特殊HCC人群應用免疫治療應注意以下問題：

特殊人群	推薦意見
器官移植	鑑於較高的移植排斥和致死性風險，對於肝移植術後腫瘤復發患者，臨床治療不常規推薦ICI治療（Ⅲ，D）。如無其他治療選擇時，是否啟動ICI治療需與患者及移植外科醫師充分溝通。
Child-Pugh B級和C級	在相對較好的Child-Pugh B級肝功能的HCC患者中可考慮謹慎使用ICI治療（Ⅱb，B），Child-Pugh C級的患者推薦最佳支援治療。
纖維板層樣HCC和混合型肝細胞-膽管細胞癌	對於纖維板層樣HCC和混合型肝癌的系統治療缺少循證醫學證據，包括免疫治療（Ⅲ，I），未來可以透過籃子試驗或傘式試驗探索這些少見病理型別肝癌的靶向、免疫治療方案。
自身免疫性疾病（AD）	對於輕度活動性或不需要治療AD的患者，ICI治療不是絕對禁忌，但需慎用（Ⅲ，C）。自身免疫性神經系統疾病患者或危及生命的AD的患者，尤其是免疫抑制藥物不能控制或需要大劑量控制病情的患者，不適合ICI治療。
慢性腎病	由於缺少大樣本研究資料和充分臨床應用經驗，對重度腎功能受損患者進行免疫治療需慎用（Ⅲ，C）。
合併HIV感染	在接受抗逆轉錄病毒治療下，HIV感染的腫瘤患者接受ICI治療可能是潛在可行的，但HCC患者相關報道極少，但還需積累更多的臨床資料和經驗，臨床慎用（Ⅱb，C）。
合併門靜脈癌栓（PVTT）	對於合併PVTT的患者，免疫治療聯合抗血管生成靶向治療是系統治療的優選。由於PVTT累及範圍和肝內腫瘤負荷差異、肝外轉移與否以及肝功狀態都造成PVTT患者之間存在較大異質性，建議參加多學科討論（Ⅰb，A）。