套細胞淋巴瘤（MCL）是一種相對罕見的非霍奇金淋巴瘤亞型，侵襲性強，大部分患者診斷時處於疾病晚期，兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的特點。近年來，隨著BTK抑制劑等新型靶向藥物的出現，傳統的治療模式受到挑戰，探索更加高效低毒的治療模式，提高患者生存、改善生活質量，成為當前研究的熱點。2022新年伊始，醫脈通特邀北京大學第三醫院景紅梅教授就2021年MCL的治療進展進行回顧，探討MCL未來的研究方向。
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MCL疾病特點獨特，導致診療困難
MCL是非霍奇金淋巴瘤的一種，中位發病年齡為60-65歲，以男性多見，分為經典MCL、惰性MCL、原位套細胞腫瘤（ISMCN）三類。雖然MCL發病率僅佔淋巴瘤的6%，但因其兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治癒性特點，引起臨床的特別關注。
目前國內MCL臨床治療方案的選擇主要依據患者年齡，≤65歲身體狀況較好的患者，可選擇大劑量化療+自體造血幹細胞移植，儘可能延長患者無進展生存期和總生存期；＞65歲或不耐受大劑量化療的患者，需根據能否耐受常規化療，選擇常規化療或chemo-free方案治療。多數MCL患者在治療後會經歷長達數年的療效平臺期。平臺期結束後，有一部分患者會復發，疾病進展迅速，預後差，故復發也是臨床工作中的一個難點。在藥物選擇方面，有些藥物已在國外上市，還未在國內上市，這可能造成國內外用藥的差異。
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精準分層進展迅速，助力個體化治療
在疾病診斷分型方面，目前臨床上經典MCL中多形性變異型和母細胞變異型的MCL較為難治，患者預後較差。TP53異常、Ki-67陽性率高或出現中樞侵犯也預示著患者的預後不佳。既往評估MCL患者的預後，大多是依靠患者臨床表現、淋巴瘤國際預後評分（IPI）、Ki-67陽性率等方法。隨著分子生物學技術的發展，瀰漫性大B細胞淋巴瘤等疾病已實現分子層面的疾病精準分層，為臨床治療方案的制定提供依據。雖然MCL還未出現完善的研究成果，但國內外已有一些研究發現了與MCL預後有關的特殊基因，如CDKN2A，KMT2D等。所以，臨床醫生也期待著透過分子生物學的發展，或結合新的檢測方法，能夠在患者初期診斷和治療中評估患者的預後，實現疾病的精準分層和患者的精準治療。目前，臨床上已應用PET-CT、ctDNA、流式細胞術、MRD檢測等方法，納入了TP53、IGHV、CCND-1、CCND-2等基因，嘗試在基因水平為MCL進行分子生物學分型，這是MCL診斷中非常重要的一項進展。
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新藥研究成果眾多，豐富治療方案
在MCL治療方面，難治復發MCL的治療仍是MCL治療的難點和痛點，尤其是終末期出現難治復發的患者。這一類患者病情進展迅速，經過大量常規化療和一些小分子靶向藥物治療後，預後仍然較差，臨床上急需新藥改善這些患者的預後。隨後，景紅梅教授介紹幾種新的藥物和治療方案。
在藥物方面的研究集中於靶向藥物、CAR-T治療和聯合用藥三個方面。靶向藥物中抗體類藥物的進展迅速，已出現了大量的研究成果。景紅梅教授表示，現在抗體類藥物迎來了發展的春天，新的藥物不斷湧現，研究較多的有靶向CD19的單克隆抗體藥物或靶向CD19xCD3、CD20xCD3的雙特異性抗體藥物等。
小分子靶向藥物中布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑是治療MCL的重要藥物，雖然取得了一定的成功，但仍有部分患者因耐藥而不適合使用。經過不斷更新迭代，二代BTK抑制劑LOXO-305在治療C481S突變的BTK抑制劑耐藥的患者方面顯示出良好的療效。其他的新型小分子靶向藥，如PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、BCL-2抑制劑、HDAC抑制劑、核輸出蛋白（XPO-1）抑制劑等，均取得不錯的進展。另外，蛋白精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）是目前一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，相關研究成果引起了廣泛關注。多項基礎研究和臨床研究的結果，均顯示PRMT5抑制劑在MCL的治療中具有較好的療效，但還需要進一步探索。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法也展現了較好的療效。除了研究較多的CD19、CD20、CD22等靶點，CD47等與免疫調節相關的靶點都有相關研究正在進行。景紅梅教授表示，對於難治復發的MCL患者，CAR-T是一個相對較好的治療方法，但需要掌握好CAR-T治療的時機，因為難治復發MCL患者的病情進展快，需要臨床醫生快速控制住患者病情，及時製備CAR-T細胞進行回輸，為患者爭取挽救的機會。
新藥不斷湧現，為MCL患者治療方案的制定提供多種選擇。國內外多項研究嘗試不同藥物聯合治療MCL，比如在常規治療的基礎上，與伊布替尼、來那度胺、CD20單抗、BCL-2抑制劑等方案的聯合治療等。國內有研究在嘗試常規方案聯合小分子靶向藥，如BTK抑制劑，期待其後續研究成果。
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未來MCL研究前景廣闊
基於以上內容，景紅梅教授對未來MCL領域的研究熱點進行展望。首先，MCL的精準分層處於探索階段，未來臨床上還需結合一些新的方法，包括新的基因測序方法等，實現MCL的精準分層，根據患者預後，給予個體化治療，這是未來MCL領域研究的重要方向。在藥物方面，二代BTK抑制劑LOXO-305、PRMT5抑制劑可能成為未來小分子靶向藥物研究的熱點，靶向PI3K、BCL-2、XPO-1的多個靶點的藥物也有可能出現更多的研究，為MCL治療方案和用藥帶來更多的選擇。如何有效地利用這些藥物進行聯合治療，最大發揮藥效，減少藥物毒性，是未來臨床醫生需要不斷思考和探索的內容。CAR-T的應用也大大改善了MCL患者的預後，未來CAR-T治療如何和其他化療藥物聯合，是否還有其他值得發掘的靶點，都是國內外MCL未來研究的方向。
景紅梅 教授
- 主任醫師、教授、博士生導師，北京大學第三醫院血液科主任
- 北京大學第三醫院CAR-T細胞治療聯合研發中心主任
- 北京整合醫學學會血液腫瘤專業委員會主任委員
- 中國女醫師協會腫瘤學專家委員會副主任委員
- 中國醫藥教育協會淋巴瘤專委會副主任委員
- 中國醫藥教育協會血液分會青委會副主任委員
- 中國老年學會老年腫瘤專業委員會常委
- 中華醫學會血液分會診斷學組委員
- 中國醫師協會血液分會委員
- 專業方向：淋巴系統腫瘤
