低調問世30年，它能成為癌症免疫療法的下一個突破嗎？

Bob Seibert坐在他最喜歡的西班牙飯店裡，卻無心進食。他剛剛收到了醫生給他的報告。儘管他不怎麼知道腹膜、右髂骨在人體中的具體位置，但這不影響他理解醫生想要傳遞的資訊——腫瘤，全身都是。

他給自己的妻子Amanda發了一條訊息。Amanda是一名兒科重症監護的護士，應該聽聽她的建議。過了45分鐘，妻子打來了電話。“她沒有抽泣，但也和抽泣差不多了，”Bob說道，“在那一刻前，她從來沒向我展現出這樣的一面。”

Bob Seibert的治療經歷主要整理自Endpoints的這篇文章，點選文末“閱讀原文/read more”即可閱讀

Amanda的朋友推薦說，不如去MD安德森癌症中心碰碰運氣。這是一所世界聞名的癌症中心，也許他們能提供幫助。他們沒有別的選擇。Bob得的是黑色素瘤。經過治療後，他的病情出現復發，且腫瘤已經擴散到了身體的其它位置。留給他的時間不多了。

第三個方案

2020年12月12日，Bob在MD安德森癌症中心的候診室裡見到了Hussein Tawbi醫生。Tawbi醫生安慰Bob說，如果是在十年前，他肯定就讓Bob回家好好準備後事了。但今非昔比，至少，他還有兩個治療方案：要麼接受單個免疫療法的治療，這可能起效，大概能稍微延長一點他的生命；要麼接受兩種免疫療法的聯合治療，這種聯合療法的效果可能更好，但有著更嚴重的副作用。

又或者，他可以選擇第三種治療方案。說實話，這可能都不算是嚴格意義上的治療方案，因為它還是一項尚處於臨床試驗階段的免疫療法。這種免疫療法有可能帶來和組合療法一樣的治療效果，但副作用要輕得多。如果Bob足夠幸運，他甚至還有可能得到治癒。即便最終治不好他的黑色素瘤，可能也會讓他多活上好幾年。從Bob目前的情況來看，這好像還不賴。

圖片來源：123RF

Bob決定參加臨床試驗，並在8周後接受了第一次治療。一個月後，是第二次治療。再過了一個月，在第三次治療前的一天，醫生們給他做了一次掃描，想看看階段性的治療效果。掃描結果好得不可思議——所有腫瘤都縮小了至少60%。

一年後，Bob看起來依舊沒有癌症復發的跡象。定期的複檢還能在他身體裡檢測出病灶的痕跡，但醫生說這更像是腫瘤消退後留下的瘢痕。而治療Bob的試驗藥物，也有望在今年得到美國FDA的批准。它叫做relatlimab，是一種針對LAG-3的抗體。

LAG-3

LAG-3是目前不少研究癌症免疫療法的公司所關注的創新靶點，但它本身並不新穎，誕生至今已有約30年的歷史。1990年左右，當後來的諾獎得主Jim Allison教授開始研究癌症免疫療法重要靶點CTLA-4時，巴黎的免疫學家Frédéric Triebel教授在NK細胞系中克隆出了一個受體，並給它取名為淋巴細胞啟用基因3，即LAG-3。

在接下來的幾年裡，科學家們發現LAG-3也是一個免疫檢查點蛋白。與PD-1和CTLA-4類似，LAG-3在幼稚T細胞（naïve T cells）表面並不表達。但隨著抗原的刺激，它會在CD4和CD8陽性的T細胞上表達，而表達水平越高，其免疫抑制力也越強。在病毒和細菌等抗原的長期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會在這些T細胞表面持久表達，導致這些細胞的耗竭。也有一些研究發現，抑制LAG-3可以重塑耗竭T細胞的活力，但總體重塑活力的程度不如PD-1。

“當然，你能用它來治療癌症患者。” Triebel教授在接受Endpoints的採訪時說道。然而在癌症免疫療法尚未進入大眾視野的時代，這一概念實在太過新穎，並沒有得到廣泛看好。2001年，Triebel教授創立了一家名為Immutep的生物技術公司，開發靶向LAG-3的藥物，投資者寥寥無幾。

2011年，當FDA批准百時美施貴寶的抗CTLA-4療法Yervoy後，更多人才開始真正意識到免疫療法的潛力。很快，兩款抗PD-1抗體的獲批，進一步表明了此類創新療法在癌症治療上的顛覆性意義。諸多醫藥企業也紛紛佈局這一領域，尋找新一代的免疫療法。

同樣是Endpoints的報道提到，百時美施貴寶將LAG-3視為免疫療法的新前沿方向。2013年，研究人員們開始用relatlimab來治療黑色素瘤，但很快發現它不能縮小腫瘤的體積。Immutep在早期的資料也顯示靶向LAG-3的單獨療法活性非常有限。

組合療法

如果單獨治療不起效，組合療法會不會有好的結果？當時，研究人員們已經知道將抗CTLA-4與抗PD-1抗體聯用，能取得更長久的效果。如果將抗PD-1抗體與抗LAG-3抗體聯用，會發生什麼呢？

2017年，百時美施貴寶宣佈relatlimab與抗PD-1療法Opdivo的組合療法取得了一定的效果。如果腫瘤周圍的免疫細胞表達LAG-3的水平較高，組合療法取得的客觀緩解率就能達到18%。相反，如果周圍的免疫細胞幾乎不表達LAG-3，客觀緩解率就只有5%。這也使得百時美施貴寶決定推動該療法進入後期研發階段。

▲抗LAG-3抗體和抗PD-1抗體聯用，可能達到協同啟用T細胞的效果（圖片來源：百時美施貴寶官網）

2021年，百時美施貴寶又在ASCO的摘要中公佈了其2/3期臨床試驗的結果，表明relatlimab與Opdivo的組合療法與Opdivo單藥相比，在既往未經治療的轉移性或不可切除的黑色素瘤患者中，表現出具有統計學意義和臨床意義的無進展生存期（PFS）獲益。接受聯合治療的患者中位PFS顯著延長，為10.12個月（95% CI: 6.37-15.74），而接受Opdivo單藥的患者為4.63個月（95% CI: 3.38-5.62）。該公司的新聞稿也指出，這是在轉移性黑色素瘤中，首個相對於抗PD-1抗體單藥治療還能具有統計學獲益的治療方案。

同年9月，百時美施貴寶宣佈FDA已授予relatlimab和Opdivo組合療法優先審評資格。如果獲得批准，relatlimab有望成為首個問世的LAG-3抗體。

雙重作用

有意思的是，LAG-3並不是一個簡單的免疫檢查點蛋白。在不同的細胞上，它會具有截然不同的功能。

在T細胞表面，LAG-3是一個與T細胞相關聯的共抑制性受體，對於啟用的T細胞有著抑制作用。當CD8陽性的T細胞表面的LAG-3結合了II類MHC分子時，如果T細胞受體還結合了抗原呈遞細胞表面的I類MHC分子，那麼LAG-3就會終止下游的鈣訊號，導致細胞因子生產的減少，以及免疫反應的衰退。這樣的負反饋機制能在不需要免疫反應的時候很快將其關閉。

也正是因為如此，針對LAG-3的抗體能抑制其抑制性功能，使得CD8陽性的T細胞能針對癌細胞產生更好的細胞毒性反應。

▲LAG-3具有免疫啟用和免疫抑制雙重作用（圖片來源：Immutep官網）

但另一方面，LAG-3也能啟用抗原呈遞細胞。當抗原呈遞細胞表面的II類MHC分子結合可溶性的LAG-3後，就會被啟用。而這些抗原呈遞細胞的啟用，又會進一步啟用細胞毒性的CD8陽性T細胞，啟用免疫反應。

基於這一點，Immutep開發了其主要在研療法IMP321（eftilagimod alpha）。這是一種可溶性的LAG-3融合蛋白，也是一種潛在“first-in-class”的抗原呈遞細胞啟用劑。它同樣能提高抗PD-1免疫療法Keytruda的效果。去年6月，Immutep也獲得了約4500萬美元的融資，進一步開發其基於LAG-3的療法。

更精準的免疫療法

在美國註冊臨床試驗的Clinicaltrials.gov網站上，如果以LAG-3為關鍵詞，搜尋正在招募患者的臨床試驗，一共能得到52個結果。其中8項試驗針對黑色素瘤，其它試驗則針對多種不同的癌症，譬如胃癌、頭頸癌、結直腸癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。顯然，不少研發人員期望它能在多種癌症中證實自己的潛力，而非僅僅治療黑色素瘤。

但業界也有一些不同的聲音。Endpoints的報道指出，目前關於LAG-3的一大疑問，在於它能否給其它癌症帶來變革。再生元的臨床科學高階副總裁，腫瘤學轉化科學負責人Israel Lowy博士認為，從公開的資訊來看，可能不會有其它適應症能像黑色素瘤那樣，受益於LAG-3抗體的治療。西奈山伊坎醫學院的精準免疫學研究所主任Miriam Merad博士有著類似的觀點。她認為LAG-3抗體的效果可能是高度腫瘤特異的——像黑色素瘤那樣適用LAG-3抗體治療的癌症可能並不多。

圖片來源：123RF

即便是在黑色素瘤裡，科學家們也還無法預測接受抗LAG-3治療後，患者的情況會怎樣。在Tawbi醫生看來，Bob的黑色素瘤得到了很好的控制，但他不知道為什麼。他經手的患者裡，有人對治療壓根沒有響應，有人的疾病在初步控制後，又會在10個月後復發。沒有人知道為什麼Bob和他們不一樣。

這或許就引申出一個更為龐大的問題——對於免疫療法，我們究竟瞭解多少？的確，在抗PD-1的治療中，科學家們知道那些腫瘤上具有更高水平PD-L1的患者，更容易從抗PD-1療法中起效。但這只是一個非常粗略的關聯。對於LAG-3，人們連這樣的關聯都沒觀察到。癌症免疫療法在某些人群裡取得了極大的成功。但在為合適的人群提供合適的療法上，還有很長的路要走。

後記

對於PD-1和LAG-3，Endpoints的報道做了一個形象的比喻。作者指出不同的免疫檢查點就像是T細胞表面的不同開關。如果腫瘤想要逃脫免疫系統的監控，首先要做的就是找到關閉T細胞的開關。PD-1是其中比較主要的那個，而PD-1抑制劑能卡住這個開關，使其無法被關閉。在這個情況下，腫瘤為了生存，才會去找其它小型開關，比如LAG-3。但不同腫瘤選擇的開關並不一致，所以針對LAG-3的抗體可能只會針對少數的腫瘤。

對於Bob來說，他並不需要知道那麼多。他的身體並沒有恢復到100%的狀態，每天起床後還會覺得疲勞。每隔四周也還要去接受治療，但他至少活了下來，偶爾還能去享受生活，每週釣上一兩次魚什麼的。展望未來，他只期望輸注到身體裡的LAG-3抗體能持續啟用T細胞，或者至少堅持到下一個治療突破的到來。

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參考資料：

[1] A new cancer immunotherapy brings cautious hope for a field long awaiting the next big breakthrough, Retrieved January 27, 2022, from https://endpts.com/a-new-cancer-immunotherapy-brings-cautious-hope-for-a-field-long-awaiting-the-next-big-breakthrough/

[2] Takumi Maruhashi et al., (2020), LAG-3: from molecular functions to clinical applications, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-001014

[3] Quentin Lecocq et al., (2020), The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time’s a Charm, Int J Mol Sci, DOI: 10.3390/ijms22010075

[4] Colin G. Graydon et al., (2021), LAG3’s Enigmatic Mechanism of Action, Front. Immunol, DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.615317

[5] Immutep官方網站, Retrieved January 27, 2022, from https://www.immutep.com/