對於EGFR突變的非小細胞肺癌來說，最困擾大家的就是耐藥。耐藥之後通常的治療手段是化療或基於已知耐藥靶點進行靶向治療，這也是目前研究的熱點，以前已有MET抑制劑、RET抑制劑等相應的藥物問世，但是從目前的耐藥機制來看，已知耐藥位點僅佔很小一部分（見下圖），特別是三代TKI奧希替尼治療進展後，大部分患者並沒有明確的耐藥機制，進而沒有合適的治療手段。一代TKI耐藥後鉑類為基礎的化療有效率25%~44%，中位PFS 2.7~6.4m,中位OS 8.1~19.2m[1]。鑑於耐藥機制的多樣性和化療療效的有限性，“廣譜”的耐藥處理手段尤為重要。
近期在Cancer Discovery公佈的一款ADC藥物HER3-DXd的一期結果讓大家看到了新的希望。本文重點介紹這項I期研究結果資料，關於HER3-DXd的由來是結構，可以檢視原文《Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor–Resistant, EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer》[2]。
- 研究設計
研究設計
U31402-A-U102是一項全球多中心的I期研究，劑量遞增和劑量擴增研究。
劑量遞增:招募36名EGFR突變的腺癌患者，至少對一種EGFR TKI有獲得性耐藥。共四個劑量組：3.2 mg/kg (n = 4), 4.8 mg/kg(n = 15), 5.6 mg/kg (n = 12), and 6.4 mg/kg (n = 5）
劑量擴增：推薦劑量是5.6mg/kg iv 每3週一次。其中共3個Cohort：
Cohort1:入組45名EGFR突變的腺癌患者，先前接受EGFR TKI治療和先前接受鉑類為基礎的化療--本次公佈結果
Cohort2:沒有EGFR突變的鱗癌或非鱗癌非小細胞肺癌-將在將來公佈
Cohort3:除了小細胞和非小細胞病理型別的鱗癌或非鱗癌EGFR突變NSCLC-將在將來公佈
安全性評估共81名患者，有效性評估接受5.6mg/kg iv 每3週一次的所有患者，共計57名患者。
2.研究結果
- 基線特徵
基線特徵中有4個特徵值得大家關注：①從開始確診NSCLC的時間看，中位時間在45m之間，大家也確實看到EGFR突變患者的從EGFR TKI治療中獲益明顯的提高了這部分患者的5年OS，比FLAURA研究中的中位OS 38.6m還長；②研究中腦轉移的患者佔到53%；③研究除了納入經典突變的患者，還納入了非經典突變患者G719X,L861Q,Ex19ins患者；④先前接受奧希替尼治療的比例較高，總人群中達89%，而我們知道奧希替尼治療後其他治療手段有效率較低。
- 劑量確定和安全性
劑量遞增部分的 36 名患者中，5 名患者出現劑量限制性毒性：5.6 mg/kg 劑量組 1 名患者出現 3 級發熱性中性粒細胞減少和 4 級血小板計數減少； 4.8 mg/kg 劑量組 1 例患者出現 3 級中性粒細胞計數下降、4 級血小板計數下降和白細胞計數下降； 6.4 mg/kg 劑量組中的 3 名患者出現 4 級血小板計數下降。 MTD 和 RDE 均確定為 5.6 mg/kg。
聯合劑量遞增和劑量擴充套件部分，共有 81 名患者接受了一劑或多劑 HER3-DXd 並納入安全性分析。中位治療持續時間為 5.7m（範圍，0.7-28.3）個月, 在接受 5.6 mg/kg HER3-DXd 治療的合併組患者中，中位治療時間為 5.5 m（範圍，0.7-18.6 個月)。所有 81 名患者都有至少一種治療中出現的不良事件，最常見的（≥50%）是疲勞（64%，52/81）和噁心（60%，49/81)。 64% 的患者 (52/81) 發生≥3 級 TEAE，最常見 (≥10%) 為血小板減少症 (26%, 21/81) 、中性粒細胞減少（15%，12/81）和疲勞（10%，8/81）。 ≥3 級血小板減少和中性粒細胞減少的發生通常是早期和短暫的；在劑量擴充套件Cohort1 中接受過 EGFR TKI 和先前含鉑化療的 45 名患者中，血小板減少症首次發病的中位時間為 8 天，中性粒細胞減少症為 12 天；血小板減少症和中性粒細胞減少症的中位持續時間為 8 天。 9% 的患者 (7/81) 因 TEAE 停止治療，沒有患者因血小板減少症停止研究治療。 TEAE 與 22% 的患者 (18/81) 的劑量減少和 37% 的患者 (30/81) 的劑量中斷有關。 TEAE 與 6% 的患者 (5/81) 的死亡相關，但研究者認為沒有一個與研究治療相關。
在之前的 T-DXd 研究中，間質性肺病 (ILD) 已被確定為一個重要風險，T-DXd 也是一種具有基於 DXd 的拓撲異構酶 I 有效載荷的 ADC 。 在此處報告的研究 U31402-A-U102 中，預先定義的提示潛在 ILD 的不良事件 (AE) 列表將被獨立裁決委員會審查，以確定 ILD 診斷、等級、ILD 發病時間以及與研究藥物的關係。 5% 的患者發生與治療相關的 ILD（4/81）。 所有經裁定的治療相關的 ILD 病例在停藥後均得到緩解。 劑量擴充套件部分的一名患者經歷了 5 級 ILD 事件，該事件被裁定為與研究治療無關。 ILD 管理的方案建議見下表。
1級
2級-1
2級-2
3級或4級
參考
- ^Han B, Yang L, Wang X, Yao L. Efficacy of pemetrexed-based regimens in advanced non-small cell lung cancer patients with activating epidermal growth factor receptor mutations after tyrosine kinase inhibitor failure: a systematic review. Onco Targets Ther 2018;11: 2121–9.
- ^Jänne PA, et al. Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89.
