編者按:酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)俗稱“酒精肝”,通常以一種隱匿的方式開始,在早期損傷階段幾乎沒有任何症狀或體徵,疾病進展後患者可有3種相互重疊且可能相關的表現:脂肪變性、炎症(脂肪性肝炎)和纖維化/肝硬化。ALD的大部分特徵與大多數其他肝病相似,並取決於疾病的階段。雖然酒精引起的脂肪變性可以在相對較短的時間內發生,但酒精性脂肪性肝炎和纖維化/肝硬化通常需要更長時間的大量飲酒,並在多年後逐漸發生。本文將對ALD臨床特徵及治療策略進展進行簡要綜述。
01
酒精性肝病的疾病譜及臨床特徵
幾乎90%的酗酒者和ALD患者都存在脂肪變性[1-4]。酒精引起的早期脂肪肝患者通常是無症狀的。當症狀出現時,通常是非特異性的:腹部不適、噁心或厭食症。早期研究表明,在人類[5,6]和動物(包括非人類靈長類動物)大量飲酒後48 h內發生脂肪變性[7-9]。三醯甘油、磷脂和膽固醇酯在肝細胞內積聚[9]。脂肪堆積主要為大泡狀,最初出現在肝小葉3區(小葉中心或小靜脈周圍區)。在某些情況下,較小的脂肪滴主要出現在沒有相關炎症的3區。這種模式被稱為酒精泡沫性變性,可能與膽汁淤積有關[10]。
大多數脂肪肝患者是無症狀的,部分患者由於脂肪浸潤引起的肝大導致了右上腹不適。與酒精相關的單純性脂肪變性具有良好的預後,並且戒酒後似乎是可逆的[11],但是據報道,每週飲用超過400g酒精的人群中,無酒精性肝炎或靜脈周圍纖維化的單純性脂肪肝可從脂肪肝進展為肝硬化[12]。進展的危險因素包括在初始活檢中發現混合的大/小泡脂肪變性和線粒體肥大。
隨著持續大量飲酒,多達1/3的脂肪變性患者將發展為酒精性肝炎(alcoholie hepatitis,AH),這是一種更為嚴重的損傷型別,其特徵是肝細胞腫脹和凋亡、中性粒細胞浸潤、Mallry Denk體和膽汁淤積。酒精引起的這種肝臟炎症性損傷比單純的脂肪浸潤更為嚴重,也更容易發生進展[1,13]。AH也可能表現為一種惰性狀態,只有當患者出現肝酶升高,肝活體組織檢查證實其組織學特徵時,才會被確診[14]。不幸的是,儘管一些人明顯發展為無症狀或輕微症狀的AH,但缺乏對無症狀酒精性肝炎個體數量的客觀評估。
在常規的篩查中,基於AST和ALT升高,這些個體被認為患有AH,但他們通常不尋求醫療幫助,因此未被診斷。突然出現黃疸、由膽紅素尿引起的尿色加深、厭食、腹痛及偶爾出現全身炎症反應綜合徵(SIRS,如發熱、不適)等非特異性症狀時更容易被診斷。其他特徵包括腹痛、肝大、厭食症、噁心和嘔吐[15,16]。
是否所有AH都可能發展成肝硬化,與酒精相關的肝硬化是否可以在沒有AH的情況下發生,仍然是一個有爭議的話題。一些研究人員發現,在沒有AH的情況下,小靜脈周圍纖維化是肝硬化的前驅病變[17]。高達6%~20%的長期大量飲酒者發展為肝硬化[18-21],相對較小比例的酗酒者發展為晚期肝病,這表明除了飲酒以外的其他因素也會增加患AH和肝硬化的風險。
相對於AH,大多數與ALD相關的症狀沒有特異性,但蜘蛛痣、男性乳房發育症、顳部消瘦、Dupuytren攣縮和腮腺腫大提示晚期疾病[22,23]。有爭議的是,其他原因引起的肝硬化可能也會出現同樣症狀,不過在ALD相關肝硬化中更為常見[23]。然而,沒有一個特異的症狀能夠排除其他原因導致的肝病。晚期ALD的其他非特異性徵象包括腹水、臍周靜脈曲張、周圍水腫、意識模糊和撲翼樣震顫,所有這些都表明存在門靜脈高壓[24]。
過量飲酒除了會損害肝臟外,還會損害其他器官。慢性胰腺炎、酒精性心肌病、周圍神經病變、小腦退行性變等酒精中毒的後果可能同時存在於ALD患者。酒精引起的肌肉損傷被認為是由於線粒體損傷和蛋白合成受損導致[25,26]。自噬在酒精相關肌肉損傷中也有重要作用。酒精的直接損害和肝硬化營養不良的後果都有助於晚期ALD患者肌少症的發生[25]。在這些患者中,肌萎縮症的常見後果就是虛弱,並可能導致肝移植後恢復遲緩、跌倒和再次入院[27]。
ALD的肝臟是增大、正常還是縮小,在很大程度上取決於脂肪積累的程度。在ALD的早期階段,脂肪堆積比晚期肝硬化患者多得多。肝硬化患者脂肪相對缺乏可能與晚期疾病患者的纖維化或戒酒過程有關。透過體格檢查確定肝臟大小可能比較困難,尤其是對於腹水患者,因此超聲是評估肝臟大小和輪廓的首選方法[28]。
02
酒精性肝病和酒精性肝炎的未來治療策略
酒精性肝炎是慢加急性肝衰竭(ACLF)常見的誘因,許多AH的特徵也出現在肝硬化合並細菌感染的患者。進一步瞭解炎症介質的作用及ACLF患者肝臟再生的關鍵作用,將有助於指導今後AH治療的發展。因為AH先天免疫反應的複雜性和多種通路在發病機制中發揮作用,未來的治療可能需要多管齊下的方法。
目前,ALD新療法針對ALD發病機制中的關鍵步驟包括:減輕肝細胞損傷、干擾炎症細胞和細胞因子啟用途徑、保護腸黏膜屏障、和(或)干擾內臟來源的病原體訊號。顯然,目前的治療方法還有改進的空間,因為即使是糖皮質激素的最有效治療結果也不能持續超過30d[29]。疾病缺乏對類固醇的持續應答,可能反映出治療不僅需要抑制炎症反應,而且需要預防感染和刺激再生。未來的臨床試驗將需要定義疾病活動和有意義的臨床和生物學終點及考慮是否應對中度和重度酒精性肝炎進行不同的治療。
基於我們目前對導致ALD的機制的理解,針對免疫細胞啟用和腸黏膜完整性的治療是有前途的。白介素-1受體拮抗藥——anakinra,是一種有效的抗炎藥,與糖皮質激素治療相比,其在關節炎患者中的感染率較低[30]。在敗血症和巨噬細胞活化綜合徵患者的治療中已被證明是安全的,兩者都與類似於AH的細胞因子相關[31,32]。Anakinra與PTX和硫酸鋅聯合應用治療重度AH患者的方案目前正處於臨床研究階段(www.clinicaltrials.gov)。現在還沒有關於該方法療效的結論性資料,目前針對重度AH的臨床治療包括抗炎和腸黏膜保護。ASK-1活化參與了巨噬細胞的活化和促炎細胞因子的產生[33,34]。一項臨床試驗從阻斷促進炎症通路的概念出發,嘗試應用ASK-1激酶的小分子抑制劑治療AH。
幾項研究表明AH中肝再生受損[35-37]。改善肝臟再生的策略已經被證明可以降低ACLF的死亡率,並有望治療AH[38,39]。一些使用粒細胞集落刺激因子的試驗正在美國和印度開展。細胞因子IL-22也被認為是刺激AH患者肝臟再生的潛在途徑[40]。
認識到即使是脂肪肝也可以隨著酒精的持續攝入而發展為肝硬化,這就強調了研究早期ALD和重度AH的必要性。多項應用有效預防NASH進展的藥物治療AH的臨床試驗已經或計劃開展。維生素E等藥物的安全性已在NAFLD患者中得到證實,可考慮用於ALD的長期治療。PIVENS治療NASH的試驗顯示,使用維生素E治療96周後,脂肪性肝炎評分有所改善,且與體重指數的變化無關[41]。輕度至中度AH患者服用維生素E治療3個月不影響血清AST、ALT或膽紅素水平,但透明質酸(纖維化的標誌)顯著降低。雖然維生素E對ALD患者的影響可能與NAFLD患者不同,但治療時間可能是一個重要因素。奧貝膽酸也被證明可以改善NASH[42]。目前正在進行試驗,以評估奧貝膽酸在輕度至中度ALD中的療效(www.clinicaltrials.gov)。
透過補充鋅或益生菌改善腸道黏膜完整性是ALD和AH患者的另一種潛在的可行方法。益生菌在改變慢性飲酒導致的菌群失調患者體內的微生物群方面肯定有額外的獲益。長期攝入酒精的早期階段會發生酒精誘導肝細胞脂肪變性。許多訊號轉導機制調節肝細胞脂肪堆積,活化的PPARa顯示會改善小鼠酒精誘發的肝脂肪變性[43]。在另一項研究中,PPARγ和PPARδ受體激動藥治療改善肝內胰島素抵抗[44]。
酒精誘導的代謝訊號可誘導ALD的調亡蛋白酶和細胞調亡產生。由於炎性小體的啟用,ALD中的細胞凋亡蛋白酶1和細胞凋亡蛋白酶3均有所增加。內質網功能障礙和自噬也是慢性酒精作用的潛在靶點[44]。改善內質網功能的凋亡蛋白酶抑制藥可能對ALD有益。凋亡訊號激酶抑制藥(ASK-1)可以啟用巨噬細胞並增加炎性細胞因子的產生,並且目前正在進行臨床試驗。
酒精誘導的肝細胞損傷導致肝細胞釋放代謝損傷訊號(無菌危險訊號),並激活ALD中的免疫細胞。具體來說,肝細胞接觸酒精後釋放的ATP和尿酸都是NLRP3炎症小體啟用的觸發器。在一項臨床前研究中,別嘌醇可減輕長期酒精飼養的小鼠的肝臟損傷、脂肪變性和炎症。在同一項研究中,使用丙磺舒與別嘌醇相比,透過其受體P2X7抑制ATP訊號作用,可以促進腎分泌尿酸,對ALD的保護作用更強。這些臨床前觀察支援“在炎症小體水平破壞炎症級聯反應活化”的假設,是ALD和AH潛在治療方向。
在人類和小鼠肝臟中均發現AH過表達骨橋蛋白[45,46]。骨橋蛋白在ALD中似乎介導肝星狀細胞活化,但骨橋蛋白在AH中的複雜作用尚未完全瞭解[47]。體外肝支援在包括AAH在內的急性肝衰竭中應用越來越多[47],進一步的臨床試驗應探討體外透析是否有助於急性嚴重肝衰竭器官的恢復,還是隻能為進一步的肝移植做準備。
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