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HFpEF患者日常活動受限更嚴重，且診斷困難，缺乏有效治療藥物，EMPEROR-Preserved研究或打破治療侷限。
近幾年來，我國心力衰竭（簡稱心衰）患病率呈持續升高趨勢，預計已達890萬。流行病學調查顯示心衰具有患病率高、致死致殘率高、再住院率高、醫療花費高等特點。而心衰中佔比較高的射血分數保留型心衰（HFpEF），其診斷困難，且缺乏有效的治療藥物，面對棘手的HFpEF患者，臨床治療該如何應對？
一年一度的長城心臟病學大會（簡稱“長城會”）於10月27日在北京正式召開，眾多專家齊聚線上，共同探討心血管領域進展。10月29日的心衰論壇中，在中國醫學科學院阜外醫院張健教授、南京醫科大學第一附屬醫院黃峻教授的主持下，南方醫科大學南方醫院許頂立教授、中國醫學科學院阜外醫院張宇輝教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院金瑋教授、首都醫科大學附屬北京安貞醫院杜昕教授匯聚一堂，暢談心衰診治相關的前沿資訊。
HFpEF、HFrEF大不同，
診治方案如何改進？
許頂立教授演講中指出，最新《2021 歐洲心臟病學會（ESC）急/慢性心衰診斷和治療指南》中基於左心射血分數（LVEF）將心衰主要分為射血分數降低型心衰（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分數輕度降低型心衰（HFmrEF，LVEF 41%~49%）和射血分數保留型心衰（HFpEF，LVEF≥50%）；此外，對於基線LVEF≤40%，第二次測量時LVEF與基線相比增加≥10且LVEF > 40%的心衰定義為射血分數改善型心衰（HFimpEF）。
近30年間，HFpEF佔心衰患者比例由41%增加到了56%（P< 0.001）。與LVEF降低或改善的患者相比，HFpEF患者的日常活動受限程度相似或更差，死亡率則與HFrEF相近。
從病理生理學的角度來看，HFrEF患者通常存在左室收縮功能障礙，心肌收縮功能的減弱引起的心室泵血減少導致全身灌注不足。HFrEF患者心肌肌節串聯性增生，心肌細胞增長，呈離心性肥大。其發病機制以神經內分泌機制為主。
而HFpEF患者則多以左室充盈受損為特徵，可能是僵硬的心肌不能正常舒張使得心室充盈減少，患者心肌肌節則並聯性增生，心肌細胞增粗，呈向心性肥大。其發病機制較HFrEF患者更為複雜，涉及包括系統性炎症、心肌缺血、組織纖維化、能量異常、細胞訊號異常、肌細胞肥大等多種病理生理機制，並繼發多個器官功能障礙。
圖1 HFpEF是涉及多種病理生理機制、多器官的臨床綜合徵
由於HFpEF缺乏特異性指標，其診斷遠較HFrEF困難。ESC提出結合患者症狀±體徵、滿足LVEF≥50%、利鈉肽水平升高以及是否存在結構相關性心臟病（左室肥厚和/或左房增大）或舒張功能障礙進行判斷，然而其敏感性僅60%，特異性約75%。HFPEF評分和HFA-PEFF評分以及結合患者症狀、體徵、輔助檢查的診斷標準可提高HFpEF診斷的準確性。
在治療方面，目前已有多項針對HFrEF治療的藥物在臨床試驗中達到其主要終點，然而對於HFpEF，此前尚未經臨床研究證實有明確臨床獲益的藥物。《2021 ESC急/慢性心衰診斷和治療指南》也指出，目前針對HFpEF，僅限於其合併症的治療，尚沒有改善心衰結局的治療選擇。
2021 ESC心衰指南釋出當天，ESC大會上公佈了一項重磅研究——EMPEROR-Preserved研究，在標準藥物治療基礎上，加用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）——恩格列淨可顯著降低LVEF＞40%的心衰患者的心血管死亡/因心衰住院複合終點的風險。
EMPEROR-Preserved：恩格列淨組主要複合終點相對風險降低21%
張宇輝教授在大會上對EMPEROR-Preserved研究進行了解讀。EMPEROR-Preserved研究是一項在5988名LVEF＞40%的心衰患者中進行的III期臨床試驗，患者年齡≥18歲、NYHA II-IV級，伴或不伴2型糖尿病（T2D），旨在探究恩格列淨10 mg qd與安慰劑相比在HFpEF患者中的療效和安全性。
該研究主要終點為至首次發生經判定的心血管死亡或因心衰住院事件的時間。其結果顯示，相比安慰劑，恩格列淨可顯著降低心血管死亡或因心衰住院事件主要複合終點相對風險21%（HR：0.79；95% CI，0.69-0.90；P<0.001）。該研究預先設定的亞組分析提示，恩格列淨對主要終點的獲益在不同性別、不同基線LVEF亞組中一致，且不受基線用藥情況的影響。
圖2 恩格列淨顯著降低主要複合終點相對風險21%
在確證性次要終點中，恩格列淨組首次和複發性因心衰住院相對風險降低27%（HR：0.73；95% CI，0.61-0.88；P<0.001）。
圖3 在確證性次要終點中，恩格列淨組首次和複發性因心衰住院事件相對風險降低27%
此外，該研究提示，恩格列淨可透過顯著延緩腎功能下降而保護腎臟。恩格列淨組患者的估計腎小球濾過率（eGFR）下降率是安慰劑組患者的一半，eGFR斜率差異為1.36mL/min/1.73 m/年（95% CI，1.06-1.66；P<0.001）。
圖4 恩格列淨組患者的eGFR下降率是安慰劑組患者的一半
EMPEROR-Preserved是心衰治療史上首個透過降低心血管死亡或因心衰住院風險，進而使HFpEF患者獲益的臨床研究，也是首個在所有預先設定的亞組分析中獲益一致且具有臨床意義的研究，證實了恩格列淨可能成為首個且是目前唯一一個改善所有型別心衰患者（無論射血分數如何）心-腎結局的療法，而這一結果或將改變臨床實踐。
未來可期：EMPEROR-Preserved結果或將改變臨床實踐
在兩位專家的精彩演講過後，線上與會專家針對HFpEF的診治以及EMPEROR-Preserved研究又進行了深入的討論。
專家們指出，HFpEF病因和發病機制多樣化，且不同病因導致的心衰的治療策略有所區別，因此結合患者病因進行診斷尤為重要。然而心衰病因多樣，且目前檢測手段複雜，藥物治療療效不甚理想，如今的心衰治療理念應該考慮探索“全LVEF型別心衰共同治療的方法”，一方面使用袢利尿劑改善症狀，另一方面使用SGLT-2i，目前進行的EMPEROR-Preserved及EMPEROR-Reduced研究提示，恩格列淨可改善各型別LVEF患者的臨床結局。
討論過程中有專家提出：由於使用恩格列淨早期eGFR出現短暫下降，對於eGFR較低的患者臨床使用恩格列淨有哪些經驗分享？
專家指出，根據EMPEROR-Preserved研究結果，恩格列淨治療早期出現eGFR短期下降後逐漸恢復，長期來看恩格列淨延緩了eGFR的下降，與既往研究結果一致。也正是基於已有的SGLT-2i對腎臟結局獲益的證據，EMPEROR-Preserved研究中納入患者的eGFR≥20mL/min/1.73 m，在所有的心衰研究中eGFR的標準是最低的。而臨床上，SGLT-2i在腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物改善腎功能的基礎上，可進一步實現腎臟的獲益。
專家提出，對於eGFR較低的心衰患者，可在SGLT-2i治療初期監測腎功能，若eGFR降低不超過20%，治療基本是安全的。
基於EMPEROR-Preserved研究這一“劃時代的”、“里程碑式的”結果，在場的專家相信恩格列淨未來會出現在各大共識、指南的治療推薦中，或將改變心衰治療的臨床實踐，並期待後續能有更多研究深入探討恩格列淨治療心衰的機制，進一步為廣大患者帶來福音。
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