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突觸是神經元訊號傳遞的關鍵結構，由訊號輸出的突觸前膜和訊號輸入的突觸後膜組成。突觸前膜蘊含大量包裹了神經遞質的突觸囊泡，這些囊泡聚集在突觸前膜的活性區，一旦動作電位到達突觸前膜，停泊在活性區的突觸囊泡與細胞質膜融合，神經遞質釋放到突觸間隙，並被突觸後膜受體捕獲，從而實現資訊的傳遞。UNC-104/KIF1A是驅動蛋白kinesin-3家族的創始成員，負責將突觸囊泡及突觸囊泡前體從胞體運輸至突觸前膜區域，最早是透過秀麗隱杆線蟲突變體遺傳篩選被鑑定出的。體外純化的UNC-104/KIF1A可沿微管向微管正端行進，但動力較低，速度較慢，因而科學家推測KIF1A以抑制和啟用兩種狀態存在。然而，UNC-104/KIF1A在細胞內如何啟用及其自抑制狀態如何打破，尚不清楚。
中國科學院遺傳與發育生物學研究所綜合運用遺傳篩選、基因突變定點編輯、突觸囊泡運動軌跡追蹤、內源UNC-104/KIF1A蛋白動態檢測、體外純化蛋白生化活性分析、晶體結構解析等技術手段，揭示UNC-104/KIF1A的motor domain和CC1結構域透過分子內結合抑制UNC-104/KIF1A活性的調控機制。當motor domain與CC1結構域結合的關鍵位點發生突變時，突觸囊泡正向運輸加強，活化形式UNC-104/KIF1A蛋白增加。野生型UNC-104/KIF1A定位於胞體，傾向於活化狀態的突變形式UNC-104/KIF1A累積在神經元軸突或軸突末端。晶體結構解析表明，motor domain與CC1結合的解除，導致UNC-104/KIFA二聚體的形成。人類KIF1A驅動蛋白髮生突變引起不同的神經功能障礙，包括30型遺傳性痙攣截癱和Ⅱ型遺傳性感覺自主神經病等。KIF1A多數與疾病相關的突變位於motor domain，以往研究認為這些疾病相關突變可能均是KIF1A功能缺失突變，是突觸囊泡不能運輸至正確位置所致。該研究提示motor domain的一些突變可導致活性形式的UNC-104/KIF1A增加，這為相關疾病發病機理的解析提供了新線索，併為相關疾病治療提供了新方向。
11月29日，相關研究成果線上發表在PLoS Genetics（DOI：10.1371/journal.pgen.1009940）上。中科院生物物理研究所參與該研究。研究工作得到國家自然科學基金、科技部、中科院的資助，並獲得上海同步輻射光源和遺傳發育所影像平臺的支援。
UNC-104/KIF1A驅動蛋白活化機制
來源：中國科學院
