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安羅替尼聯合氟維司群有望為HR+/HER2-繼發性內分泌治療耐藥的區域性晚期或轉移性乳腺癌帶來新的治療選擇。
乳腺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性健康。HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中患者佔比最高的一種亞型，達70%。內分泌治療具有高效、低毒的優點，已成為HR+/HER2-乳腺的重要治療手段。儘管有許多早期HR+/HER2-患者接受內分泌治療後可以達到“治癒”，但仍有30%的患者最終將經歷內分泌耐藥及復發轉移，使得眾多患者面臨方案選擇困難的境地。
近日，中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院王曉稼教授牽頭開展了一項II期臨床試驗，旨在評估安羅替尼聯合氟維司群治療HR+/HER2-繼發性內分泌治療耐藥的區域性晚期或轉移性乳腺癌患者的有效性及安全性。為此，醫學界腫瘤頻道特邀王曉稼教授介紹該研究的背景、設計以及HR+/HER2-乳腺癌患者的治療現狀及未來展望。
我國HR+/HER2-乳腺癌患者的治療需求遠遠未被滿足
王曉稼教授介紹，內分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌輔助治療和解救治療的重要手段。除了有內臟危象、進展太快的患者外，大部分患者接受內分泌治療的療效優於化療。然而，乳腺癌內分泌治療藥物的種類有限，主要包括選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雌激素受體下調劑和芳香化酶抑制劑三類，且大部分用於輔助治療，缺乏用於解救治療的藥物。
而且，我國內分泌治療藥物還存在患者可及性較差的問題。氟維司群作為第一代的選擇性雌激素受體下調劑，已進入臨床多年，但期間僅有2年被納入醫保。
CDK4/6抑制劑為HR+/HER2-晚期乳腺癌帶來了新的治療選擇，但在過去幾年同樣存在著可及性較差的問題。
化療藥物是大部分乳腺癌患者難以逃避的治療選擇，但由於副作用較大，給很多患者帶來困擾。而且，接受化療後進展的患者治療選擇有限。除了卡培他濱外，用於維持治療的化療藥物較少，化療解救治療後的患者往往需要內分泌維持治療。
由此可見，我國HR+/HER2-乳腺癌患者的治療需求遠遠未被滿足，特別是對於內分泌治療耐藥的患者，目前臨床上缺乏治療方案，迫切需要更高效的新治療選擇。
安羅替尼既往治療晚期乳腺癌療效出色，
聯合內分泌治療或可起到協同作用，提高療效
早在2013年，王曉稼教授團隊就啟動了一項HR+晚期乳腺癌化療解救治療後使用卡培他濱或內分泌治療作為維持治療的研究。由於當時內分泌治療藥物有限，只能選擇“老藥”。與最初預期化療效果更佳不同，研究發現，內分泌維持治療的效果優於卡培他濱。
“這些結果提醒我們，即使是經過治療的患者，內分泌治療也具有不錯的療效。”王曉稼教授談道，“特別是CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，能夠逆轉或延緩內分泌治療耐藥，達到2年以上的無進展生存期（PFS）。因此，內分泌治療‘老藥’聯合治療可能也是內分泌治療耐藥的HR+/HER2-乳腺癌的一種較好的治療策略。”
抗血管生成治療乳腺癌的價值已被許多臨床試驗證明。安羅替尼是一種多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），透過抑制VEGFR、FDGFR、FGFR、RET、c-Kit以及c-Met等多個靶點發揮強效抗癌作用，在晚期乳腺癌中表現出較好的療效。安羅替尼單藥用於既往經過治療的轉移性HER2陰性乳腺癌的II期單臂研究結果顯示，在26例可評價的乳腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）為15.4%，疾病控制率（DCR）為80.8%，中位PFS為5.22個月[1]。
王曉稼教授指出，BOLERO-2研究[2]中，依西美坦用於既往接受過非甾體類芳香化酶抑制劑（NSAI）治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌，中位PFS只有3.2個月；BG01-1323L研究[3]中，卡培他濱單藥治療蒽環類和紫杉類化療方案耐藥的轉移性乳腺癌的中位PFS為4.27個月。
“因此，安羅替尼單藥治療能夠達到5.22個月的中位PFS，我認為是非常不錯的。如果採用安羅替尼聯合內分泌治療，則可能會得到相加的作用，延緩甚至逆轉內分泌治療耐藥。在此背景下，我們設計了安羅替尼聯合氟維司群治療HR+/HER2-繼發性內分泌治療耐藥的區域性晚期或轉移性乳腺癌的研究。”
首個安羅替尼聯合內分泌治療乳腺癌研究啟動，
為內分泌治療耐藥乳腺癌患者提供新的藥物選擇
“安羅替尼聯合氟維司群治療HR+/HER2-的繼發性內分泌治療耐藥乳腺癌患者的研究，我們當時啟動的是一項前瞻性、單臂、開放標籤、單中心、探索性II期臨床研究，但我們馬上要啟動多中心研究，這樣可能更具有代表性，目前正在進行倫理審查。”王曉稼教授介紹。
該研究納入經組織學確診的HR+/HER2-乳腺癌，既往接受芳香化酶抑制劑治療後疾病進展，接受不超過一次的針對轉移性疾病的系統化療。該研究的治療方案為氟維司群（500mg）+安羅替尼（12mg）。
“安羅替尼采用12mg的治療劑量，主要是考慮到氟維司群的副反應較輕，大部分患者都能夠耐受氟維司群500mg聯合安羅替尼12mg。如果個別患者不耐受，再下調劑量。”
據瞭解，研究人員將每八週進行一次療效評估。研究過程中，如果受試者因安羅替尼相關的不良事件無法耐受，可下調安羅替尼的給藥劑量（12mg—10mg—8mg，依次下調，不允許跨劑量調整），8mg劑量水平下無法耐受的受試者需終止研究。氟維司群在本研究中不進行劑量調整。
該研究的主要研究終點為PFS，次要研究終點為ORR、臨床獲益率（CBR）、總生存期（OS）和安全性。
王曉稼教授表示，內分泌單藥治療HR+/HER2-乳腺癌的時代已經過去了，聯合治療成為了主流。抗血管生成藥物雖然在乳腺癌領域尚無適應症，但希望透過這個研究能夠為內分泌藥物與抗血管生成藥物的聯合治療提供新的證據，併為HR+/HER2-的繼發性內分泌治療耐藥後的乳腺癌患者藥物選擇提供參考。
該研究設計將在2021年美國聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上釋出，敬請關注~
釋出時間：Thursday, December 9, 2021: 5:00 pm – 6:30 pm CT
摘要號：Abstract #557, Poster OT2-27-02
專家簡介
王曉稼 教授
- 博士、主任醫師（二級）
- 博士生及博士後導師
- 中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院院長助理、乳腺內科主任
- 國家重點研發計劃創新合作重點專項首席專家
- 浙江省腫瘤智慧診斷和分子技術研究中心副主任
- 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會副主任委員
- 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委、醫學倫理委員會常委
- 浙江省乳腺癌質控專家委員會主任委員
- 浙江省醫學會腫瘤內科分會主任委員、疼痛分會副主委
- 浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會主委、乳腺癌專業委員會候任主任委員
- 浙江省免疫學會副理事長（腫瘤免疫與生物治療專業委員會前任主委）
- 浙江省轉化醫學學會副會長兼精準醫學分會會長
參考文獻：
[1]Nanlin Hu , et al. Anlotinib has good efficacy and low toxicity: a phase II study of anlotinib in pre-treated HER-2 negative metastatic breast cancer. Cancer Biol Med. 2021 Mar 12;18(3):849-859.
[2]Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84. doi: 10.1007/s12325-013-0060-1.
[3]Zhang P, Sun T, Zhang Q, et al. Utidelone plus capecitabine versus capecitabine alone for heavily pretreated metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes: a multicentre, open-label, superiority, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):371-383. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30088-8.
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