編輯推薦：一項新的研究發現，胰腺細胞對反覆炎症表現出適應性反應，這種反應最初可以防止組織損傷，但在存在突變KRAS的情況下可以促進腫瘤的形成。
作者證明了突變KRAS(在95%的胰腺癌中都存在)支援這種適應性反應，導致選擇壓力來維持致癌突變。
通訊作者、基因組醫學助理教授Andrea Viale博士說：“我們發現一個單一的瞬時炎症事件可以誘導上皮細胞的長期轉錄和表觀遺傳重程式設計，這些細胞與致癌KRAS合作，在炎症消除後很長時間內促進胰腺腫瘤的發生。”“在反覆胰腺炎的情況下，KRAS突變可以在早期獲得，限制組織損傷，這表明存在選擇突變細胞的強大進化壓力，併為KRAS突變在胰腺癌中幾乎普遍存在提供了可能的解釋。”
澄清炎症和癌症之間的聯絡
長期以來，炎症一直與幾種癌症的腫瘤發展有關，但這種聯絡背後的具體原因此前並不清楚。該研究由共同第一作者Edoardo Del Poggetto博士和Viale實驗室的研究生Ho I-Lin領導，試圖研究胰腺炎對胰腺上皮細胞的影響。胰腺炎是一種胰腺炎症，與胰腺癌的高風險有關。
研究人員在誘導kras驅動的胰腺癌模型系統中刺激了短暫炎症。炎症立即引起胰腺細胞的病理改變，但在一週內就消失了。然而，與對照組相比，炎症緩解數月後KRAS的啟用導致腫瘤形成加速，這表明炎症驅動上皮細胞的長期變化，這些細胞與突變的KRAS合作促進癌症的發展。
對單個炎症事件後上皮細胞的深層分子分析表明，在組織損傷恢復後，基因表達的大量重程式設計和表觀遺傳調控持續了很長時間，研究人員稱之為“上皮記憶”。這種細胞重程式設計激活了與細胞存活、增殖和胚胎髮育相關的通路，這與癌症發展過程中活躍的通路相似。
上皮記憶能夠在複發性胰腺炎期間快速反應以限制組織損傷
炎症引起的細胞重程式設計也促進了腺泡-導管化生(ADM)的獲得，這是胰腺腺泡細胞獲得導管細胞特徵的可逆過程。腺泡細胞負責產生和分泌消化酶，而導管細胞負責將這些酶輸送到小腸。ADM是一種通常在胰腺損傷時發生的過程，被認為是胰腺癌的前兆。
在上皮記憶的背景下，反覆的炎症發作導致ADM迅速和廣泛地出現，細胞損傷的跡象很小，表明細胞重程式設計保護胰腺免受組織損傷的積累。這些發現也澄清了ADM不是一種癌症前兆狀態，而是一種對炎症的適應性反應。
之前的研究表明KRAS突變可以誘導和穩定ADM。在這裡，作者證明在反覆炎症過程中誘導KRAS突變會導致更明顯的ADM，幾乎沒有組織損傷。因此，作者預測，發生炎症的細胞將對KRAS突變或其他刺激ADM和限制損傷積累的改變有強烈的陽性選擇。
Ho說：“我們正在努力更好地瞭解細胞如何維持我們觀察到的上皮記憶，但我們的資料表明，KRAS最初在胰腺炎中有一個有益的作用。”“在其他具有普遍驅動突變的癌症中可能也存在類似的現象，在這些癌症中，基於與癌症發展無關的某些目的選擇這些突變的壓力很大。”
該研究小組目前正在研究如何刺激胰腺中的ADM，同時對抗KRAS突變的選擇壓力。如果有效，這項工作可能為胰腺炎提供新的治療方法，也可能防止胰腺癌的發展。
來源：University of Texas M. D. Anderson Cancer Center
免責宣告：康加號致力於健康知識傳播，內容根據公開資料編輯，版權歸原作者；如有侵權請線上留言刪除。文章旨在介紹健康科學進展，不能作為治療方案；如需精準健康指導，請至正規醫院診療。
