——記國家自然科學基金創新研究群體專案“生物醫學光子學”
生物醫學光子學創新研究群體合影（前排左七為駱清銘）。研究團隊供圖
■記者 張雙虎
“信仰是相信我們所未看見的，而對這種信仰的回報，是看見我們所相信的。”中國科學院院士、海南大學校長駱清銘有個宏大的夢想——看清大腦、弄懂大腦。
在國家自然科學基金的持續資助下，駱清銘團隊憑著超凡的信念和執著，以“螞蟻啃骨頭”的韌勁，在20多年時間裡，從冷門的交叉學科研究組成長為頗具國際影響力的研究團隊。近年來，他們的堅守和執著有了“回報”：團隊建立的全腦定位系統（BPS），能夠在亞細胞分辨水平對全腦精細觀測；他們的高畫質成像技術（HD-fMOST），能清晰看到神經元的聯接，實現了“在太陽旁看到星星”。
解構“最後疆域”
人類透過大腦認知世界，卻對認知世界的大腦知之甚少。
人腦是一個擁有1000億神經元和1015個神經聯接構成的複雜神經網路。同時，大腦又是一塊無法碰觸的“禁地”，人們無法弄清裡面有些什麼、到底怎樣。因此，大腦被稱為人類認識自然的“最後疆域”，腦科學研究也成為世界各國科技人員角逐的前沿。
“研究大腦的結構和功能，是人類理解自我存在、自我潛力與自我侷限的重要過程。”駱清銘告訴《中國科學報》，“人們的呼吸、心跳、繁殖等基礎功能，以及每天聽到、看到、感受到外部的世界，無一不是大腦中數百億神經元作用的結果。一旦大腦出現異常，將引發機體功能紊亂（嚴重時危及生命）與精神性疾病（抑鬱症、帕金森綜合徵等）。”
認識大腦，弄懂這些神經網路是如何交織在一起的、在意識與行為產生時神經元“暗地裡”進行了怎樣的操作，科學家需要先看清大腦——繪製出腦聯接圖譜。
駱清銘解釋說，繪製出腦聯接圖譜可以幫助科學家在全腦範圍解構神經網路，弄清楚神經元從哪兒來、到哪兒去，如何構成網路並行使什麼功能，神經元有多少種類型，最基本功能單元是什麼，神經網路有什麼特點，如何從結構之“連線”到功能之“聯接”。
“類似於晶片反向工程，基於腦聯接圖譜，透過對腦神經元網路的提取與分析、整理，可以幫助科學家洞悉大腦工作原理、神經元及神經元網路的工作機制，助力類腦智慧產品的設計。”駱清銘說，“從腦疾病防治角度看，有了腦聯接圖譜，‘維修’就方便多了。當然，我們還可以基於腦聯接圖譜來最佳化、增強、開發或應用腦的智慧。”
在太陽旁看到星星
為“看清”大腦，全球科學家都在不懈努力。國際上關於腦圖譜的研究有功能磁共振成像（fMRI）、電鏡等。“fMRI無法分辨出每個神經元，像‘霧裡看花’。而電鏡只能看到神經元的區域性，就像‘只見樹木不見森林’。”駱清銘說。
2010年，駱清銘團隊在多項科學基金和其他專案資助下，發明了顯微光學切片斷層成像技術（MOST），透過對鼠腦3%~5%的神經元進行高爾基染色，看到了這些神經元間的聯接情況，獲得了世界上第一套小鼠全腦圖譜。
“我們設定的目標是，花生米大小（約1立方厘米）的鼠腦，在全腦範圍內每一處的體素解析度都優於1立方微米（這樣才看清每一根神經元）。”駱清銘說，“這需要把鼠腦切分1萬多層，而切片薄到1微米是艱難的挑戰。”
對鼠腦切片時，必須用自然界最堅硬的材料——金剛石刀。在專案研究初期，刀具損壞是個令研究人員頭疼的問題。“只要一執行裝置，刀刃很快就出現缺口，更不要說連續穩定切削上百個小時。”該群體成員李安安說，“造成刀具損壞的原因有很多，如刀具、切削樣本、切削引數、切削系統剛性、外部振動影響等。由於此前沒人做過這件事，所以所有可能的原因都需要我們去一一排除。”
而且，這種金剛石刀當時只能從國外定製，往往是設計圖寄過去，經歷數月才能拿到刀具，這給研究帶來很大的困擾。
在長期探索中，團隊不斷修正技術路線，提出新的實現方式。2013年，他們建立了熒光顯微光學切片斷層成像方法和技術（fMOST）；2016年，實現雙色成像（dfMOST），既可看到神經元也能看到神經元所在的位置，建立了一種類似全球定位系統的全腦定位系統（BPS）；2021年，他們又提高影象信噪比，就像能“在太陽旁看到星星”一樣，發展出更高畫質的成像技術（HD-fMOST），更清晰地看到神經元的聯接，並解決了龐大資料量壓縮等系列難題。
“該研究最大亮點是全腦定位系統技術。”駱清銘說，“這是目前在介觀水平繪製腦圖譜最穩定、最可靠、體素解析度最高、資料質量最好的成像技術，並在國際上保持了十餘年的領先優勢。”
學生的學生已成老師
在該群體寬大的實驗室兩側，分別掛著中國科學院院士楊福家和楊叔子的題詞——“追求卓越”“為國爭光”。
“我們也把這（題詞）作為宗旨。”該群體成員李向寧說，“研究中遇到的困難和問題非常多，只有統一思想、提高認識，才能心無旁騖專心攻關。”
高階科研儀器研製技術門檻高、工程要求複雜、創新難度較大，很多技術難點需要三五年甚至更長時間才能突破，標誌性成果更是滯後多年才能發表。群體成員中，有老師因此職稱遲遲得不到晉升，也有研究生因此延遲畢業。但他們沒人計較個人得失，以“螞蟻啃骨頭”的韌勁，克服一個個困難，最終實現團隊的目標。
“全腦定位系統的每個樣本在資料採集過程中實際需要完成百萬次顯微成像。”該群體成員袁菁說，“研發過程中，始終要求每一個細節都向100%逼近，時時思考是不是最優方案，任何環節的放鬆都可能影響最終效能，這個過程非常折磨人。”
正是這個“折磨人”的過程考驗和鍛鍊了團隊成員，塑造了群體執著堅韌、追求卓越的品質，形成了甘坐冷板凳的文化氛圍。
1999年，張智紅加入駱清銘團隊，在科學基金資助下開始“科研苦旅”。從最初參與專案到主持重點專案、獲得國家傑出青年科學基金專案等，她“得到了多方面的綜合鍛鍊”。“可以說創新研究群體專案是個培養人才的搖籃。”張智紅說。
作為駱清銘的第一屆博士生和團隊第一批成員，張智紅在成長過程中也培育了“二代科研人才”，她的博士生有多名成為優秀學者，獲得國家自然科學基金優秀青年科學基金專案並回到團隊工作。
該群體成員付玲說，群體“就像一塊拼圖，每個人都有各自擅長的領域”。正是憑藉信仰、堅守和實幹，這個群體“拼出”了他們希望看到的“宏大夢想圖景”。
《中國科學報》：目前我國在腦科學研究領域處於什麼水平？
駱清銘：總體來講，我國腦科學研究與發達國家尚有距離，但在個別方向上，我們已經和國際先進水平並跑甚至領跑。
《中國科學報》：您的團隊目前是否開始研究人類大腦，弄懂大腦對人類意味著什麼？
駱清銘：腦科學是人類科學的最前沿。目前科學家還沒有正式開始在介觀水平研究人類大腦。
弄懂大腦，意味著我們能看清大腦的宏觀、介觀與微觀結構，解讀神經元的聯接及資訊交流過程，理解多種尺度下神經網路動態行為，以及揭示大腦的資訊處理機制等，甚至意味著有望建立一套完善的理論框架來解釋人類智慧的形成。
弄懂大腦將揭開思維和意識的神秘面紗，會對人類的健康、教育、科技、社會發展等方面產生重大影響。健康方面，將有利於進一步促進神經性和精神性疾病分類；有利於探索診斷、治療、治癒甚至預防阿爾茨海默症、帕金森綜合徵等疾病的有效方法；將為具有學習、睡眠、情緒、智力等障礙的人士提供精準醫療服務及個性化的干預手段等。教育方面，將為推進人腦認知功能的開發和保護提供科學理論基礎，有利於制定個性化的教育方案與評測機制，進一步提高人口素質。科技方面，將推動類腦計算、類腦晶片及腦機智慧技術的發展，有利於模擬腦功能並發展更多人工神經網路演算法，實現更高階的人工智慧；促進智慧醫療器械、虛擬現實和可穿戴等技術的發展，帶動相關研究領域及產業的創新突破，開啟新工業革命的新徵程。社會方面，有助於回答生命和智力的起源問題，進一步為人腦相關的應用開闢更廣闊的前景，更好地滿足人民對美好生活的嚮往。
《中國科學報》：請談談腦科學的發展方向，團隊下一步的研究重點是什麼？
駱清銘：工欲善其事，必先利其器。生命科學的每一次發展都以重大技術的進步為前提，腦科學研究也不例外。我們會繼續聚焦腦科學研究的重大需求，以創新技術的發展為牽引，力爭取得更多原創性成果。
來源： 《中國科學報》
