繼吡格列酮後，全球迎來首個非TZD結構的PPAR全激動劑。10月19日，據國家藥品監督管理局（NMPA）官網最新公示，微芯生物的1類新藥西格列他鈉（雙洛平）正式獲批，單藥適用於配合飲食控制和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
截圖自NMPA
對標西格列汀
據悉，此次獲批基於微芯生物曾在ScienceBulletin期刊發表的兩項確證性3期臨床試驗資料。結果表明，與西格列汀相比，2型糖尿病患者經西格列他鈉治療24周後，糖化血紅蛋白（HbA1c）絕對值較治療前降低1.32%-1.52%，且32mg和48mg兩個劑量均顯示出具有持續和有臨床意義的血糖控制作用。此外，在有效控制HbA1c的同時，西格列他鈉兩個劑量組在空腹血糖、胰島素抵抗指數、餐後2小時血糖、遊離脂肪酸、甘油三酯等一系列次要療效終點指標中，均顯示出優於對照藥的療效趨勢。安全性方面，西格列他鈉兩個劑量組與安慰劑和西格列汀對照組相比，在不良事件總體發生率和程度分級上均基本一致。兩項試驗中觀察到西格列他鈉治療組出現較低頻率的與PPARγ啟用相關的副作用，如水腫事件和體重增加，但均明顯低於TZD類藥物的報道情況。
公開資料顯示，西格列他鈉（ChiglitazarSodium）是一種過氧化物酶體增殖物啟用受體（PPAR）全激動劑，能同時啟用PPARα、δ和γ三個亞型受體，並誘導下游與胰島素敏感性、脂肪酸氧化、能量轉化和脂質轉運等功能相關的靶基因表達，抑制與胰島素抵抗相關的PPARγ受體磷酸化。
且與以噻唑烷二酮（TZD）類為代表的第一代胰島素增敏劑相比，在2型糖尿病治療中，西格列他鈉不但可以控制血糖，還可以治療患者通常伴發的脂代謝紊亂和血壓異常，進而有益於心血管併發症的預防和控制，是新型且更為綜合的2型糖尿病藥物治療手段。
值得一提的是，早在2009年默沙東的磷酸西格列汀片就已進入國內，並於2017年進入國家醫保目錄，隨後憑藉醫保優勢快速放量。據相關統計，2020年磷酸西格列汀片在城市公立醫院、縣級公立醫院的銷售額為11.72億元。
NASH潛力新藥
除了用於2型糖尿病，從目前的臨床結果來看，西格列他鈉還可顯著降低谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶，有望成為非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病（NASH/NAFLD）治療的潛力新藥。《非酒精性脂肪性肝病防治指南》指出，NAFLD是全球最常見的慢性肝病，且NASH患者10-15年內肝硬化發生率高達15%-25%，而脂肪性肝硬化發生原發性HCC、肝衰竭和移植肝復發的機率為30%-40%。
其中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，主要包括非酒精性單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。此外，NAFLD患者通常伴有2型糖尿病、中央性肥胖、高脂血症、高血壓等。
然而從疾病進展來看，NASH主要發生在脂肪肝（大量脂肪在肝細胞堆積），免疫炎症反應，纖維化，癌變等4大階段。因此，目前NASH藥物開發主要包含影響脂代謝的靶點、炎症靶點、纖維化靶點、降體重等靶點。譬如，PPAR激動劑、ACC抑制劑、CCR2/CCR5、ASK1抑制劑、FXR激動劑。
即便靶點眾多，截至目前，全球僅Saroglitazar一款NASH新藥獲批上市。據悉，Saroglitazar是一種PPARα和γ雙重激動劑，而西格列他鈉作為PPAR全激動劑，具有突出的糖脂代謝調節作用和一定的抗炎效果，相比Saroglitazar具有更全面的臨床效果。
小結
2019年中國已有1.16億糖尿病患者，其中約90%為2型糖尿病，且仍有56%的患者未診斷，隨著確診人數的不斷增加，預計到2030年，國內糖尿病人群將達到2億，市場空間廣闊。此外，據EvaluatePharma預測，全球NASH藥物的市場規模將在2025年將達到400億美元，目前雖有默沙東、輝瑞、禮來等眾多藥企入局，但均為取得相應成果，屬即將爆發的藍海市場。
西格列他鈉作為首個非TZD結構的PPAR全激動劑，在拿下2型糖尿病後，亦有望成為NASH領域的下一個重磅潛力新藥。
