近日，中國科學院上海藥物研究所研究員鄭傑團隊揭示了K63-polyUb介導的MDA5-MAVS抗病毒訊號通路組裝程式與啟用機制。相關研究成果發表於《免疫力》。
MDA5是細胞內的異體RNA監測蛋白，在自身免疫疾病中可識別內源性alu RNA和未經ADAR編輯過的、以及線粒體釋放出來的雙鏈RNA。泛素化是真核生物中一種重要的翻譯後修飾，泛素可以被同型泛素分子修飾並組裝成多聚泛素鏈，包括M1、K11、K27、K48及K63等不同連線的多聚泛素鏈。其中，K63連線的多聚泛素鏈（K63-polyUb）在調節RLRs訊號通路中起著關鍵作用。
前期研究發現，短鏈K63-polyUb可以透過共價錨定和非共價錨定兩種方式有效地促使RIG-ICARDs的寡聚。然而K63-polyUb是如何調控MDA5 CARDs組裝以及招募、啟用MAVS CARD的分子機制，仍是待解決的科學問題。
在這項研究中，研究人員透過生物大分子氫氘交換質譜和冷凍電鏡技術發現長鏈，非錨定K63-polyUb類似於一個“分子橋樑”，促進了MDA5CARDs四聚體的組裝，使其形成一個激動狀態的構象來招募下游MAVSCARD，以進一步促進MAVSCARD的寡聚和啟用。啟用狀態下的MDA5可以結合並水解ATP，遠端提升CARDs-K63-polyUb10的穩定性以持續啟用MAVS。
該研究彌補了MDA5通路啟用與訊號傳導研究的空白，進一步揭示了長鏈，非錨定K63-polyUb在細胞內作為內源性激動劑的免疫學功能，為理解泛素分子多樣性在抗RNA病毒天然免疫訊號傳導與調控中的作用提供了新的線索。
中科院上海藥物所博士後宋斌和美國國立衛生研究院博士後陳運為論文第一作者，鄭傑為論文通訊作者。（田瑞穎）
相關論文資訊：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.09.008
來源： 中國科學報
