PM8002注射液是一款雙特異性抗體藥物，免疫和抗血管的雙抗藥物，同時發揮免疫抑制和抗血管生成的作用。

研究藥物：PM8002注射液（I期/IIa 期）

試驗型別：單臂試驗

試驗題目：評價PM8002注射液在晚期實體腫瘤患者中的耐受性、安全性、藥代動力學特徵及初步療效的I期臨床試驗及在晚期實體瘤中考察初步療效的IIa期臨床試驗

適應症：晚期實體瘤（二線及以上）

用藥週期

給藥途徑為靜脈輸注，將PM8002注射液稀釋於0.9%生理鹽水輸注。每2周為一給藥週期，直至疾病進展、 出現不可耐受的毒性、受試者懷孕/退出/死亡或試驗終止。

入選標準

1、自願參加臨床研究；完全瞭解本研究並簽署知情同意書；願意遵循並有能力完成所有試驗程式。

2、男性或女性，年齡18至75歲（含邊界值）。

3、經組織學或細胞學證實的惡性實體瘤受試者；I期劑量遞增或IIa期固定劑量研究：晚期惡性實體瘤受試者，無標準有效治療方案，或經標準治療方案無效或復發，或不耐受標準治療方案，或現階段不適用標準治療方案（對非小細胞肺癌，需既往病史中無已知的EGFR突變，或ALK基因融合陽性，或ROS1重排）。

4、既往抗腫瘤治療所致的所有急性毒性反應緩解至0-1級（根據NCI CTCAE 5.0版）或者至入選/排除標準可接受的水平。脫髮等研究者認為對受試者不產生安全性風險的毒性除外。

5、有充足的器官功能（開始研究治療前14天內，未接受輸血、粒細胞集落刺激因子等醫學支援的情況下），定義如下：

（1）血液系統：中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×109/L；血小板計數（PLT）≥100×109/L；血紅蛋白（Hb）≥ 90 g/L；

（2）肝功能：總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN，Gilbert病患者≤3×ULN；穀草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）≤3×ULN（在IIa期劑量擴充套件研究中，肝轉移或肝癌受試者可≤5×ULN）；鹼性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨轉移受試者，ALP≤5×ULN）；

（3）腎功能：血清肌酐≤1.5×ULN或 肌酐清除率≥50 ml/min【Cockcroft-Gault公式：([140-年齡]×體重[kg] × [0.85，僅對於女性])/(72 × 肌酐 (mg/dl))】；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，則需進行24 h尿蛋白定量檢查，如24 h尿蛋白定量<1 g，則可以接受；

（4）凝血功能：未接受抗凝治療者：國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）應≤1.5×ULN；肝轉移或肝癌受試者應≤2×ULN。

6、體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0-1。

7、預期生存期≥12周。

8、根據RECIST 1.1標準，受試者至少有1個既往未經區域性治療的可測量病灶 [可接受位於既往區域性治療區域，但之後根據RECIST 1.1標準確認發生了PD的可測量病灶；不接受將僅有的骨轉移或僅有的中樞神經系統轉移作為可測量病灶]（僅適用於IIa期）或可評估病灶（僅適用於I期）。

9、有生育能力的女性受試者開始研究治療前7天內的血妊娠結果為陰性，且願意從簽署知情同意書起至末次用藥結束後6個月內，保持禁慾或採取經醫學認可的高效避孕措施（如宮內節育器、避孕套）。

10、男性受試者願意從簽署知情同意書起至末次用藥結束後6個月內，保持禁慾或採取經醫學認可的高效避孕措施，且在此期間不捐獻精子。

11、受試者須提供可用於PD-L1分析的腫瘤組織標本，需為開始本研究治療前24個月內的歸檔標本，或在開始研究治療前28天內採集的新鮮活檢標本（不接受骨活檢標本）（本項要求僅適用於IIa期；對於I期，建議儘量獲得受試者的腫瘤組織標本）。

排除標準

1、嚴重過敏性疾病史、嚴重藥物（含未上市試驗藥物）過敏史或已知對本研究藥物任何成分過敏。

2、高血壓危象或高血壓腦病病史。

3、軟腦膜炎病史。

4、無法糾正的血清鉀、鈣或鎂等電解質紊亂病史。

5、具有重大出凝血障礙或其他明顯出血風險證據：

（1）顱內出血或脊髓內出血病史；

（2）腫瘤病灶侵犯大血管且具有明顯出血風險者（如中央型肺鱗癌）；

（3）開始研究治療前6個月內，發生過血栓形成或栓塞事件，或患有顯著的血管疾病（如需手術修復的主動脈瘤）；

（4）篩選前1個月內出現任何原因的臨床顯著的咯血或腫瘤出血；

（5）開始研究治療前2周內，使用出於治療目的的抗凝治療（低分子量肝素除外）；

（6）開始研究治療前10天內，使用抗血小板藥物治療，如阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、雙嘧達莫、噻氯匹定或西洛他唑等；

（7）開始研究治療前7天內，進行了粗針穿刺活檢或其他小手術，不包括血管輸液裝置的放置。

6、目前有明確的間質性肺病或非感染性肺炎，除非是區域性放療引起。

7、目前有活動性結核。

8、開始研究治療前6個月內，使用過免疫檢查點激動劑治療（如CD137激動劑），或使用過免疫檢查點抑制劑治療（如CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG3單/雙抗等）（IIa期針對NSCLC的擴充套件研究中，可接受既往使用過含有PD-1或PD-L1單/雙抗治療且6個月後進展的受試者）。

9、既往接受抗血管生成療法時，出現過與抗血管生成療法相關的≥3級毒性（發熱等研究者認為對受試者不產生安全性風險的毒性除外）。

10、在開始研究治療前接受過以下治療或藥物：

（1）開始研究治療前28天之內進行過大手術（注：大手術定義為任何進行了廣泛切除的侵入性手術，如進入體腔、移除器官或正常解剖結構改變；若間皮細胞屏障（如胸膜腔、腹膜、腦膜）被開啟，則該手術被認定為大手術。以組織活檢為目的的手術、中樞靜脈導管通路置入不屬於大手術）或有未癒合的傷口、潰瘍或骨折；

（2）開始研究治療前28天內接種減毒活疫苗；

（3）開始研究治療前28天內接受過化療、放療、生物治療、內分泌治療、免疫治療等抗腫瘤治療，或接受過任何其他未上市研究藥物的治療；以下情況也需排除：開始研究治療前6周內接受過亞硝基脲或絲裂黴素C治療；開始研究治療前2周或藥物的5個半衰期內（以時間長者為準）接受過口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物治療；開始研究治療前2周內接受過有抗腫瘤適應症的中藥治療；

（4）開始研究治療前28天內接受過全身免疫刺激劑治療（如干擾素-α、白介素-2）或仍處於治療藥物的 5 個半衰期內（取二者中較長者）；

（5）開始研究治療前2周內接受過靜脈使用廣譜抗生素治療；

（6）開始研究治療前2周內接受過全身免疫抑制藥物治療（如皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗TNF-α藥物），以下情況除外：急性低劑量全身免疫抑制藥物治療；短時間（≤7天）、劑量不高於10 mg/d強的松或同等藥物的皮質類固醇用於治療非自身免疫性狀況；區域性、鼻內、眼內、關節腔內或吸入用皮質類固醇；

（7）長期每日接受非甾體類抗炎藥（NSAID）治療（允許偶爾用於緩解疾病症狀，如頭痛或發熱）。

11、已知具有腦脊膜轉移，或無法控制的或有症狀的中樞神經系統（CNS）轉移，表現為出現臨床症狀、腦水腫、脊髓壓迫和/或進展性生長。有中樞神經系統轉移或脊髓壓迫病史的受試者，如果明確接受過治療且在開始研究治療前停用抗驚厥藥和類固醇8周後經研究者判定臨床表現穩定，則可以入組研究。

12、存在任何活動性自身免疫病或有自身免疫病病史且預期復發（包括但不侷限於：全身性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、腸炎、肝炎、垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低、需要支氣管擴張劑進行醫學干預的哮喘受試者。以下情況除外：1型糖尿病；無需全身治療的面板病[如白癜風、銀屑病、脫髮]；只需接受激素替代治療的甲狀腺功能減退症；童年期已完全緩解的哮喘，成年後無需任何干預；或其他預計在無外部觸發因素的狀態下病情不會復發的受試者）。

13、開始研究治療前5年內，曾患有其他活動性惡性腫瘤，可進行區域性治療且已治癒的惡性腫瘤除外（如面板基底細胞或鱗狀細胞癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺導管內原位癌、甲狀腺乳頭狀癌）。

14、開始研究治療前6個月內，出現以下情況：心肌梗死、嚴重/不穩定型心絞痛、有臨床意義的心律失常且需要臨床干預者、腦血管意外/卒中、短暫性腦缺血發作、蛛網膜下出血、美國紐約心臟病學會（NYHA）分級≥II級的心功能不全。

15、開始研究治療前6個月內，有腹瘻、氣管食管瘻、胃腸穿孔或腹腔膿腫病史。

16、目前存在無法控制的胸腔、心包、腹腔積液。

17、開始研究治療前，存在：

先天性長QT綜合徵；

使用心臟起搏器；

左室射血分數（LVEF）<50%；

QTcF間期 > 480 msec【QTcF=QT/(RR^0.33)】；

心肌肌鈣蛋白I或T >2.0 ULN；

控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mM）；

控制不佳的高血壓（收縮壓≥150 mmHg和/或舒張壓≥95 mmHg）。

18、在篩選期間或開始研究治療前，出現不明原因的發熱>38.5°C（經研究者判斷，因腫瘤原因導致的發熱可以入組）。

19、已知有異體器官移植史或異體造血幹細胞移植史。

20、已知有酒精濫用、精神類藥物濫用或吸毒史。

21、既往有明確的神經或精神障礙史，如癲癇、痴呆、精神分裂症等。

22、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知患有獲得性免疫缺陷綜合徵（艾滋病）。

23、梅毒抗體陽性。

24、HBsAg陽性或HBcAb陽性，且HBV-DNA > 500 IU/mL；HCV-Ab陽性，且HCV-RNA高於研究中心檢測下限。

25、經研究者判斷，受試者基礎病情可能會增加其接受研究藥物治療的風險，或是對於出現的毒性反應及不良事件的解釋造成混淆的。

26、預期在研究期間需要接受任何其他形式的抗腫瘤藥物治療。

27、處於孕期或哺乳期的女性。

28、其它研究者認為不適合參加本研究的情況。

研究中心

上海

重慶

具體啟動情況以後期諮詢為準

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