戰腸炎？基因編輯！浙大團隊Science子刊報突破

1 月 4 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：IBD治療，靶向遞送系統，奈米疫苗，NAFLD，新冠肺炎，食物過敏，寄生蟲感染。

浙江大學Science子刊：靶向遞送CRISPR-Cas9治療IBD

Science Advances——[14.136]

① 設計位點特異、可在炎症環境下啟用CRISPR-Cas9的基因編輯功能的仿生奈米前體藥物系統（NanoProCas9）；② NanoProCas9被活性氧訊號條件性啟用後釋放甲氧苄啶，並穩定Cas9，以發揮後者的基因組編輯功能；③ 用NanoProCas9靶向炎症病灶中的PHD2基因，可緩解DSS誘導的小鼠結腸炎症狀；④ 與野生型Cas9組相比，NanoProCas9組結直腸靶向性良好，且脫靶率更低；⑤ 未觀察到NanoProCas9對健康小鼠肝腎功能的異常影響。

【主編評語】

浙江大學的平淵團隊在Science Advances上發表的一項最新研究，設計了一種可在炎症環境下啟用CRISPR-Cas9的奈米前藥系統，在DSS誘導的結腸炎小鼠模型中具有良好的靶向性、治療效果及安全性。（@aluba）

【原文資訊】

Genome-editing prodrug: Targeted delivery and conditional stabilization of CRISPR-Cas9 for precision therapy of inflammatory disease

2021-12-08, doi: 10.1126/sciadv.abj0624

哪種藥物對中重度潰瘍性結腸炎的療效最好？

Gut——[23.059]

① 納入28項試驗（共12504名中重度UC患者）進行薈萃分析；② 以未能達到臨床緩解為指標，每日口服45mg upadacitinib的療效最佳，其次是5mg/kg及10mg/kg的英夫利昔單抗；③ 以臨床緩解為指標，upadacitinib在接受過或未接受過抗TNF-α藥物的患者中國的療效均為最佳；④ 以未能達到內鏡下改善為指標，10mg/kg的英夫利昔單抗的療效最佳，其次是每日口服45mg upadacitinib及5mg/kg的英夫利昔單抗；⑤ Upadacitinib導致不良事件的風險最高。

【主編評語】

來自Gut上發表的一項薈萃分析結果，總結了28項試驗的資料後發現，在中重度潰瘍性結腸炎（UC）患者中，在臨床緩解及臨床應答方面，upadacitinib的療效最佳；而在內鏡下改善方面，英夫利昔單抗的療效最佳。（@aluba）

【原文資訊】

Efficacy of biological therapies and small molecules in moderate to severe ulcerative colitis: systematic review and network meta-analysis

2021-12-22, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326390

Lancet子刊：藥物治療可顯著改善克羅恩病患者的腸狹窄症狀

Lancet Gastroenterology & Hepatology——[18.486]

① 77名克羅恩病腸狹窄患者隨機分為2組，52名接受強化藥物治療（高劑量阿達木單抗+thiopurine），25名接受標準藥物治療（標準劑量阿達木單抗）；② 12個月後，強化藥物治療組有79%的梗阻症狀評分得到顯著改善，而標準藥物治療組為64%，無顯著差異；③ 相比於標準藥物治療組，強化藥物治療組的治療失敗率更低（10% vs. 28%），狹窄MaRIA評分改善率更高（61% vs. 28%）；④ 強化藥物治療組及標準藥物治療組的嚴重不良時間發生率分別為15%及16%；

【主編評語】

Lancet Gastroenterology & Hepatology上發表的一項單中心非盲隨機對照試驗結果，77名克羅恩病腸狹窄患者接受12個月的強化藥物治療或標準藥物治療，藥物治療可顯著改善梗阻症狀及狹窄形態，而相比於標準藥物治療，強化藥物治療可顯著降低治療失敗率。（@aluba）

【原文資訊】

Intensive drug therapy versus standard drug therapy for symptomatic intestinal Crohn's disease strictures (STRIDENT): an open-label, single-centre, randomised controlled trial

2021-12-07, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00393-9

四川大學：新型奈米疫苗對腸道感染具有保護作用

Small——[13.281]

① 中孔氧化矽奈米粒被抗原和佐劑TLR9激動劑CpG包裹，並進一步包裹含有全反式維甲酸的脂質雙分子層，構成了奈米疫苗；② 疫苗能實現靶向淋巴結、DC攝取、較差遞呈抗原、增加DC的CCR9表達、驅動CD103+ DC遷移至腸繫膜淋巴結等一系列級聯反應，增強抗原內化和髓源性DC細胞的成熟，引起較強的細胞、體液免疫和強烈的黏膜免疫反應；③ 疫苗在小鼠體內將抗原、視黃酸、CpG有效呈遞給DC細胞；④ 沙門氏菌血清型抗原的奈米疫苗使小鼠產生保護性免疫。

【主編評語】

四川大學孫遜團隊在Small發表文章，構建了新型奈米疫苗形式，可實現靶向淋巴結、DC攝取、較差遞呈抗原、增加DC的CCR9表達、驅動CD103+ DC遷移至腸繫膜淋巴結等一系列級聯反應，增強細胞、體液免疫和黏膜免疫反應。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Nanovaccines Mediated Subcutis-to-Intestine Cascade for Improved Protection against Intestinal Infections

2021-11-25, doi: 10.1002/smll.202105530

Nature子刊：NAFLD中的代謝-菌群-免疫互作（綜述）

Nature Metabolism——[13.511]

① 過量攝入的膳食脂質（例如膽固醇或鞘脂）在肝臟中積累，可透過模式識別受體及未摺疊蛋白反應驅動肝細胞及肝臟免疫細胞的活化，從而介導脂毒性及肝臟炎症；② 代謝功能障礙、肥胖和相關的營養紊亂可導致腸道菌群組成及膽汁酸代謝失調，從而誘導“腸漏”以促進腸道菌群的易位，透過啟用先天性和適應性免疫應答以加劇肝臟和全身炎症；③ 外源性和內源性因素共同驅動肝損傷，最終導致肝纖維化和相關晚期後遺症，如肝硬化和肝細胞癌。

【主編評語】

Nature Metabolism上發表的一篇綜述文章，詳細討論了代謝-菌群-免疫互作如何促進非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發生發展。對代謝-菌群-免疫之間複雜互作的研究將挑戰對NAFLD的臨床認識，並開闢新的療法。（@aluba）

【原文資訊】

Non-alcoholic fatty liver disease: the interplay between metabolism, microbes and immunity

2021-12-20, doi: 10.1038/s42255-021-00501-9

秦環龍、秦楠等：新冠肺炎患者接受益生菌輔助治療後的腸道菌群恢復情況

Clinical and Translational Medicine——[11.492]

① 招募13名新冠肺炎患者、15名健康對照及15名其它肺炎對照，鑑定出了新冠肺炎相關的腸道菌群及上呼吸道菌群變化；② 8名新冠肺炎患者接受益生菌輔助治療，在治療前、治療7天后及治療14天后分析糞便菌群；③ 6名患者在治療結束後的糞便菌群組成得到恢復，與健康對照更為相似，表現為新冠肺炎相關菌群轉錄組增加（大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等）的減少，以及新冠肺炎相關菌群轉錄組降低（柔嫩梭菌群等）的增加。

【主編評語】

同濟大學附屬第十人民醫院的秦環龍團隊、秦楠團隊及深圳市第三人民醫院的盧洪洲團隊在Clinical and Translational Medicine上發表的一項最新研究，對比鑑定了新冠肺炎患者的腸道菌群及上呼吸道菌群的特異性變化，並分析了患者在接受益生菌輔助治療後的腸道菌群恢復情況。（@aluba）

【原文資訊】

The volatile and heterogeneous gut microbiota shifts of COVID-19 patients over the course of a probiotics-assisted therapy

2021-12-28, doi: 10.1002/ctm2.643

倉鼠感染新冠病毒後，腸道菌群變化與疾病程度相關

Gut Microbes——[10.245]

① 亞致死的新冠病毒感染導致倉鼠的嚴重肺病，並與輕度腸道炎症、腸道屏障破壞、肝臟炎症及脂代謝變化相關；② 新冠病毒感染可改變倉鼠的腸道菌群，並降低全身的短鏈脂肪酸水平，腸桿菌科及脫硫弧菌科等有害細菌分類群的相對丰度升高，瘤胃球菌科及毛螺菌科（短鏈脂肪酸產生菌）的相對丰度降低；③ 短鏈脂肪酸治療無法改善倉鼠感染新冠病毒後的臨床及炎症指標；④ 腸道菌群組成的變化與倉鼠感染新冠病毒後的疾病嚴重程度相關。

【主編評語】

Gut Microbes上發表的一項最新研究結果，發現倉鼠感染新冠病毒後，腸道菌群組成發生變化，並與其疾病嚴重程度相關。（@aluba）

【原文資訊】

Alteration of the gut microbiota following SARS-CoV-2 infection correlates with disease severity in hamsters

2021-12-29, doi: 10.1080/19490976.2021.2018900

國內團隊：RARα在介導菌群失調相關食物過敏中的關鍵作用

Frontiers in Immunology——[7.561]

① 腸道菌群失調被認為與食物過敏有關；② 研究發現視黃酸（RA）訊號在介導腸道菌群失調相關食物過敏中起到關鍵作用；③ 菌群失調影響小鼠腸繫膜淋巴結IGF-1/Akt通路，透過增強RA受體RARα的磷酸化抑制其靶基因的轉錄表達；④ 在樹突狀細胞（DC）中，RARα透過調節IFN-α轉錄，影響I型干擾素反應；⑤ 而IGF-1透過影響DC中RARα的啟用，抑制Th2細胞分化；⑥ 短鏈脂肪酸可維繫機體迴圈和腸繫膜淋巴結IGF-1水平，緩解菌群失調誘導的食物過敏。

【主編評語】

腸道菌群失調會加重食物過敏，但其分子機制尚不清晰。深圳大學劉志剛、西南醫科大學張宗德及團隊在Frontiers in Immunology發表文章，從視黃酸受體RARa的訊號通路出發，研究並探討了腸道免疫穩態的調節。（@使用者975688480）

【原文資訊】

Short-Chain Fatty Acids Calibrate RARα Activity Regulating Food Sensitization

2021-10-14, doi: 10.3389/fimmu.2021.737658

腸道寄生蟲感染影響面板免疫應答

Mucosal Immunology——[7.313]

① 腸道寄生蟲（Heligmosomoides polygyrus）感染小鼠後，可增加面板CD4+ T細胞的數量；② 其中H. polygyrus特異性的Th2細胞顯著富集，導致面板CD4+ T細胞中的Th2/Th1比例升高，並在寄生蟲被清除後仍持續；③ 面板Th2細胞的富集與血液及腸繫膜淋巴結CD4+ T細胞的面板歸巢趨化因子CCR4及CCR10表達增加相關，感染期間的FTY720處理可抑制面板Th2細胞的富集；④ 面板Th2細胞的富集與寄生蟲感染導致的面板對分枝桿菌抗原的記憶性免疫應答受損相關。

【主編評語】

Mucosal Immunology上發表的一項最新研究結果，發現腸道寄生蟲感染小鼠後，可促進CD4+ T細胞從腸道向面板的遷移，從而改變面板CD4+ T細胞的組成，表現為寄生蟲特異性Th2細胞的比例上調，並抑制面板對其它抗原的記憶性免疫應答。（@aluba）

【原文資訊】

Intestinal helminth infection transforms the CD4+ T cell composition of the skin

2021-12-20, doi: 10.1038/s41385-021-00473-9

感謝本期日報的創作者：使用者962325276，aluba，使用者933155256，使用者967036428，使用者975688480

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