近日，中國科大附一院藥劑科劉揚中教授、唐麗琴教授團隊和義大利巴里大學Giovanni Natile教授團隊合作，透過設計合成19F標記的Pt(IV)前藥(Pt-FBA, FBA=p-氟代苯甲酸)，開發了19F核磁共振研究順鉑前藥活化與代謝的新方法。該方法兼具核磁共振的非侵入性和19F標記能夠避免生物體系中的背景訊號干擾的優點，並且能夠在活體內監測順鉑前藥的活化與代謝，這對於理解前藥在體內的作用方式以及開發靶向腫瘤治療的新型藥物具有重要意義。
此外，該新方法可能作為一種普遍的方法應用於研究生理環境中前藥的活化與代謝過程。研究成果以“19F NMR Allows to Investigate the Fate of Platinum(IV) Prodrugs in Physiological Conditions”為題，發表在權威期刊《Angewandte Chemie International Edition》上。（注：《Angewandte Chemie International Edition》為化學類頂級期刊，其2020年的影響因子為15.336。）
順鉑是一種在臨床上應用最為廣泛的抗癌藥物，但它具有明顯的毒副作用和耐藥性。順鉑的四價鉑前藥能夠克服傳統鉑類藥物的缺陷，使其受到廣泛研究。前藥的還原活化是其發揮抗腫瘤作用的基礎，研究表明谷胱甘肽和抗壞血酸在細胞內參與Pt(IV) 前藥的還原，然而在生理條件下闡明Pt(IV)前藥的還原過程仍然是一個挑戰。
核磁共振是一種非侵入性的分析方法，能夠在原子水平提供生物分子在生理條件下發生的動態生化過程的資訊。19F標記對分子的結構和活性影響小，同時，19F核磁共振方法能夠避免生物體系中的背景訊號干擾。基於這一特點，劉揚中、唐麗琴團隊設計合成19F標記的Pt(IV)前藥Pt-FBA，並透過19F NMR研究其在體外的還原反應、不同細胞環境中活化過程的差異、在小鼠血液以及活體動物體內的還原活化過程。研究結果顯示，採用19F NMR可能作為一種普遍的方法應用於研究生理環境中前藥的活化與代謝過程。
透過研究，團隊發現設計合成的19F標記的Pt(IV)前藥Pt-FBA能夠被維生素C等多電子還原劑還原活化為Pt(II)，而細胞內豐富的生物還原劑——谷胱甘肽的還原能力非常弱。此外，Pt-FBA在細胞裂解液中的啟用則高度依賴於癌細胞的型別。
團隊還進一步發現，Pt(IV)前藥Pt-FBA能夠進入細胞並被還原，隨後遊離的FBA會穿梭出細胞。此外，在細胞內誘導金屬硫蛋白過表達可大大提高還原速率，且細胞內金屬硫蛋白的水平與前藥的還原密切相關，而細胞內鋅離子的水平升高能夠降低金屬硫蛋白對順鉑前藥的還原效率。
基於19F核磁共振方法具有避免背景訊號干擾的顯著優點，研究者在活體內對Pt-FBA的活化、代謝分佈等情況作了系統分析，發現Pt-FBA會在血流中快速還原，並伴有FBA的代謝降解，這與Pt-FBA直接在血液中的緩慢還原顯著不同。同時，未還原的Pt-FBA則會在肝臟和腎臟中積累。這些研究結果表明：在複雜的活體內，藥物活化過程與體外所獲得的結果具有明顯的差異，顯示了19F探針研究活體中Pt(IV)前藥活化與代謝的優勢，並有望將這一方法應用於其它藥物的體內代謝分析研究。
我院藥劑科和中國科大化學系聯合博士後袁斯明為本文的第一作者，中國科學技術大學附屬第一醫院藥劑科劉揚中教授、唐麗琴教授和巴里大學Giovanni Natile教授為文章的共同通訊作者。
論文連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202114250
（ 袁斯明 文/圖 劉揚中 沈愛宗 尹大龍 /稽核）
責編：朱偉華
