急性髓系白血病(AML)可以是由化療和/或電離輻射後的治療相關併發症引發，被稱為治療相關AML(t-AML)；也可以是既往血液疾病所致，被稱為繼發性AML(sAML)，sAML約佔所有AML病例的四分之一。根據WHO 2016分類，透過骨髓增生異常綜合徵(MDS)、發育異常體徵和/或MDS相關細胞遺傳學異常病史定義為AML伴骨髓增生異常綜合徵相關細胞遺傳學異常（AML-MRC）。AML-MRC和sAML更常發生於高齡患者，與不良遺傳學和多藥耐藥表型等生物學特性相關；常規治療後臨床結局較差。
CPX-351是阿糖胞苷和柔紅黴素以5:1固定藥物比例的雙重藥物脂質體制劑。既往多項臨床研究已經證實了CPX-351在初診的sAML患者中的優異療效和良好的安全性；但真實世界經驗的資料與臨床試驗結果往往不完全相同。基於此，研究者們進行了一項使用CPX351作為AML患者一線治療的真實世界回顧性研究。
研究方法
該項回顧性分析納入了2018年至2020年間參加德國白血病研究聯盟(SAL)、德國移植合作研究組和AML研究組(AMLSG)的25家德國中心根據EMA標籤接受CPX-351治療的新診斷AML-MRC或t-AML患者的資料。每家臨床試驗機構納入的中位患者數為6例。
研究結果
1患者基線特徵
該研究共納入了188例AML患者，中位年齡為65歲（範圍為26-80歲），46例患者(24%)＜60歲，詳細基線特徵見表1。其中t-AML佔29%、AML-MRC佔70%。大部分患者(82%)的體能狀態良好，Karnofsky指數≥80%，大部分(82%)伴有合併症，合併症指數（HCT-CI）為中或高。65%的患者存在核型異常，其中44例(25%)具有複雜核型(CK)。依據2017歐洲白血病網（ELN）風險分類中包括的預後相關突變，ASXL1是最常見的突變基因，佔16%，其次是RUNX1，佔13%，NPM1佔10%，TP53佔7%，FLT3-ITD佔7%。該研究患者中2017 ELN標準屬於預後良好、中等和不良的患者分別為7%、33%和60%。
表1：患者基線特徵
2治療情況
162例患者(86%)接受了1個週期的CPX-351誘導治療，26例患者(14%)接受了2個週期誘導治療（詳見表2）。其中116例(62%)患者接受了異基因造血幹細胞移植（Allo-SCT），82例患者未接受進一步治療；另外34例患者中至少進行了1個週期的由CPX-351和（或）阿糖胞苷（Ara-C）鞏固治療，以及去甲基化藥物（HMA）或挽救治療（圖1）。
圖1：描述研究人群治療、緩解和結局的流程圖
3療效
誘導治療後，可評價患者中達到完全緩解（CR）/細胞計數未恢復的CR（CRi）率為47%，達到形態學無白血病狀態（MLFS）的比例為20%，未緩解患者的比例為30%。其中64%的患者達到微小殘留病（MRD）陰性（＜10-3）（表2）。中位隨訪9.3個月，中位總生存期（OS）為21個月，1年OS率為64%。複雜核型患者(N=44)和TP53突變患者(N=14)的CR/CRi率分別為33%和54%。
4安全性
在CR/CRi患者中，分別在95%和92%的患者中觀察到中性粒細胞絕對計數(ANC)≥500/μl和血小板計數≥50000/μl（表2）。至ANC和血小板恢復的中位時間分別為33天（範圍：6-99天）和30天（範圍：7-77天）。關於非血液學毒性，130例患者(69%)報告≥3級不良事件(AE)。整個佇列的30天早期死亡率為8%，≥65歲患者的30天早期死亡率顯著更高(11% vs 3%，p=0.047)。總體而言，安全性情況與既往CPX-351的研究結果一致。
表2：患者治療特徵、反應和毒性
5患者生存情況
中位隨訪時間為9.3個月（範圍：0.2-26.1個月）整個佇列的中位OS為21個月，預估的1年OS率為64%（95% CI：55-72%）（圖2）。多變數分析結果顯示，複雜核型與較低的緩解率相關（P=0.0001），而接受HMA預治療（P=0.02）和具有不良細胞遺傳學風險（p＜0.0001）與較短的OS相關（表3）。共有62%的患者接受了Allo-HSCT，該部分患者中位OS未達到，1年OS率為73%。
圖2：整個研究佇列患者OS情況
表3：患者在CPX-351誘導後的療效以及療效相關因素的多變數分析結果
研究結論
總之，該項真實世界的研究資料顯示，CPX-351是AML-MRC和t-AML患者的一種有效且臨床相關的治療選擇。考慮到移植後的良好結局，應用CPX-351有效誘導達到MRD陰性的CR，隨後進行Allo-SCT可能是該高危人群治癒機率最高的治療方法。
參考文獻：Christina Rautenberg , Friedrich Stölzel , Christoph Röllig, et al. Real-world experience of CPX-351 as first-line treatment for patients with acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2021 Oct 4;11(10):164.
