膽囊癌是膽道系統最常見的癌症，具有惡性程度高、對放化療不敏感等生物學特徵，目前治療手段主要依靠手術，總體預後極差。
上海市膽道疾病研究重點實驗室團隊前期運用全基因組外顯子和靶向測序技術，在國際上首次系統闡述膽囊癌基因突變譜，發現ErbB訊號通路的突變與膽囊癌病人預後正相關。
該研究旨在探討在腫瘤微環境中各個細胞亞群如何參與調控ErbB訊號通路突變膽囊癌的發生發展。
透過對13例術前未經任何治療的膽囊癌患者癌和癌旁組織進行單細胞RNA測序，揭示腫瘤異質性和細胞間的相互作用。進一步透過WES分析探索與腫瘤惡性相關的基因組變異。採用bulk RNA測序、免疫組化、免疫熒光和功能實驗來研究有無ErbB通路突變的組織間差異性。
該項研究首次構建膽囊癌微環境單細胞轉錄圖譜，從獲得的114,927個細胞中鑑定出16種細胞型別，其中上皮細胞、M2巨噬細胞和調節性T細胞在ErbB通路突變的腫瘤中佔優勢。發現上皮細胞亞型1、2和3主要見於膽囊腺癌，亞型4見於膽囊腺鱗癌。揭示帶有ErbB訊號通路突變的膽囊癌中1型/2型上皮細胞比例顯著升高，並透過分泌MDK與巨噬細胞上表達的LRP1相互作用，促進巨噬細胞由M1型向M2型分化。
此外，M2型巨噬細胞透過分泌更多的細胞因子CXCL10，與Treg細胞上的CXCR3相互作用，促進膽囊癌細胞的免疫逃逸發生。MDK升高與GBC患者總體生存率低相關。
該研究結果全景式分析了膽囊癌微環境中腫瘤細胞和免疫細胞的特徵，揭示了這些細胞共同驅動ErbB通路突變腫瘤的惡性轉化機制，為膽囊癌的診斷和新免疫療法的開發與應用具有重要意義。
摘譯自：Zhang Y, Zuo C, Liu L, et al. Single-cell RNA-sequencing atlas reveals an MDK-dependent immunosuppressive environment in ErbB pathway-mutated gallbladder cancer[J]. J Hepatol. 2021, 75(5):1128-1141.
上海市膽道疾病研究重點實驗室
張一鑑 劉穎斌 報道
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