日本疫情自 9月份以來，
病例新增出現了斷崖式下降。
7-10月日本每日新增病例
尤其是 11月份開始，出現了日增 100例以內。
9月20日-11月1日，日本每日新增病例
截至11月2日，日本疫情累計病例
這其中的因素很多。
其中一個最大的因素是緊急事態宣言釋出。
從宣言釋出的時間和病例增長趨勢看，
是起到很好的效果的：
疫情防控佔了大頭，當然，其中自然也有一些因素，包括疫苗接種率提高、居民防護意識增強等。
而被新冠奪走生命的患者，依舊大部分是老年群體，
日本疫情 60-90歲以上死亡率逐步上升：
0-39歲≈0.0%（95人）；40-49歲:0.1%（233人）；50-59歲:0.3%（686人）；
60-69歲:1.3%（1335人）；70-79歲:4.7%（3573人）；
80-89歲:10.9%（5664人）；90歲以上:16.3%（3095人）
是不是Delta變異株“自殺”的結果？
因為 9月 28日，日本政府就宣佈於 9月 30日起全面解除緊急狀態宣言。
10月份起，新增病例依舊屢創新低。
Delta變異株“自殺”是個挺有意思的發現（其實去年就有相關研究發現，但例子太少）。
日本國立遺傳研究所與新潟大學的研究團隊近日在《日本人類遺傳學會》上發表了最新研究。
研究發現，在 Delta變異株基因組中，一種名為“NSP14”的酶發生了變異，導致病毒無法及時完成修復，從而導致病毒自我滅絕。
因此，日本國立遺傳研究所教授井上逸朗認為，日本病例數之所以會減少，是因為 NSP14發生變異之後，導致基因組不斷累積錯誤突變，最終因為來不及修復而導致病毒自我滅絕。
具體研究我暫時還沒找到，但有 2個資訊點值得關注：
① NSP14發生了變異；
② 變異導致病毒無法修復而自我滅絕。
要知道，NSP14可是一個高度保守的蛋白，意味著突變的可能性很低。
有人問：“NSP14是什麼？”在此之前，有必要先了解 SARS-CoV-2發病的分子機制。
SARS-CoV-2有兩個大的開放閱讀框(ORF)， ORF1a 和 ORF1b，編碼多個非結構蛋白(NSPs)，涉及病毒複製的各個方面。
ORF1a 和 ORF1b 被病毒編碼的蛋白酶水解，產生 16個成熟的 NSPs，從NSP1-NSP16。
其中，NSP14蛋白具有 3'- 5'核糖核酸外切酶（ExoN）和鳥嘌呤-N7-甲基轉移酶（N7- MTase）活性。
ExoN具有校對作用，剔除由病毒 RNA依賴的 RNA聚合酶引入的不匹配的核苷酸，對於維持高水平的複製至關重要。
NSP14的 c端包含一個依賴於 s-腺苷蛋氨酸(SAM)的 N7-MTase，該酶在病毒RNA 5'的帽中起關鍵作用。而 5'帽結構有利於病毒 mRNA的穩定和翻譯，並阻止宿主先天抗病毒反應的檢測。
這就是 NSP14蛋白和 ExoN、N7-MTase之間的關係和影響。
而早在 4月 28日，耶魯大學醫學院在《PNAS》雜誌上發表了相關研究[1]：
該研究證明了：
① NSP14能夠抑制宿主蛋白的合成和Ⅰ型干擾素的免疫應答；
② NSP10和 NSP14能夠形成複合體從而增強 NSP14的翻譯抑制能力；
③ NSP14的翻譯抑制阻斷了 IFN-I -依賴的 ISG基因的誘導，從而抑制了抗病毒蛋白的產生。
事實證明，NSP14確實是個大壞蛋
之前 NSP1被報道能夠抑制感染細胞 50%的蛋白翻譯，而該研究發現多個 NSP蛋白都與翻譯抑制有關，其中 NSP14會降低感染細胞 75%的蛋白合成。
在冠狀病毒中，NSP14是一個高度保守的蛋白，SARS-COV2的 NSP14與 SARS-COV和 MERS-COV2分別顯示出 99%和 77%氨基酸序列相似性，同人類冠狀病毒（229E）和傳染性支氣管病毒（IBV）也有 70%的氨基酸序列相似性。
從這些結果中研究者得出，不同冠狀病毒的 NSP14蛋白不僅在序列上具有高度相似性，在感染的過程中也都起蛋白翻譯抑制作用。
已知 NSP14蛋白具有兩個結構域，ExoN和 N7- MTase（上面說到的那兩個）。研究還檢驗了 NSP14蛋白的翻譯抑制能力是否分別由 ExoN和 N7- MTase引起。
研究發現：
① ExoN活性位點 H268A（M2）的突變消除了 NSP14的翻譯抑制能力；
② 將 N7- MTase結構域上面的兩個活性位點進行雙突變 D331A/G333A（M4）後，NSP14翻譯抑制能力消失。
這些結果表明：
NSP14蛋白的 N7- MTase和 ExoN結構域均具有蛋白翻譯抑制能力。
至於 NSP10和 NSP14能夠形成複合體，從而增強 NSP14的翻譯抑制能力，這裡就不贅述了。
研究還發現，NSP14過表達能抑制 IFN依賴的 ISG基因的蛋白表達，從而抑制了抗病毒蛋白的產生，將 NSP14上面的兩個活性位點突變後（M2，M4），NSP14則不能抑制 ISG的蛋白表達。
在該研究中，研究者發現：在冠狀病毒入侵時，IFN-I是抵禦病毒入侵的第一道防線，會導致數百種ISGs蛋白的產生，其中許多在抗病毒反應中發揮重要作用，而 NSP14能夠抑制ISGs蛋白的翻譯，從而逃脫 IFN-I介導的免疫應答。
而 NSP14的這種蛋白翻譯抑制能力與其自身的兩個結構域 ExoN和 N7- MTase有關，此外，NSP10與 NSP14之間存在相互作用並能夠增強其蛋白翻譯抑制能力。
所以，針對 NSP14酶活性和 NSP10-NSP14相互作用的突變位點的研究，將為開發有效的抗病毒藥物提供理論基礎和新的思路。
問題在於，日本的關於 NSP14 的突變案例具體有多少？是大範圍還是個例？
筆者覺得大機率是小範圍的變異株聚集感染，並沒有覆蓋全球，也無法證明新冠病毒正在往這個“自殺”方向突變。
所以相比日本的這個孤例，我更寄希望於針對 NSP14突變的研究，並開發出真正有效可覆蓋的抗病毒藥物。
參考資料：
[1]Translational shutdown and evasion of the innate immune response by SARS-CoV-2 NSP14 protein https://www.pnas.org/content/118/24/e2101161118
