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當艾滋病在上世紀80年代出現並且蔓延至全世界，這種致死率在初期超過90%的疾病，一度與死神劃上等號。進入90年代後，隨著抗逆轉錄病毒療法（ART）的誕生與發展，艾滋病開始變得有藥可治，逐漸變成一種可控的慢性病。
不過，艾滋病患者一旦停藥，病毒會迅速反彈，需要終生服藥的他們面臨著藥物毒性積累和病毒變異耐藥等問題。這時，艾滋病防治的下一個目標開始轉向功能性治癒，也就是在停藥後也能實現穩定的病毒控制。
在這之後，從被認為成功治癒的艾滋病患者“柏林病人”和“倫敦病人”，再到最近兩年陸續發現的未經治療而清除性治癒的案例，這些成功個例的不斷湧現點燃了人們對於真正治癒艾滋病的願景，同時也提醒科學界，需要深入探討實現“穩定病毒控制”背後的病毒潛伏庫和免疫調節機制。
今天凌晨，在一項發表於《細胞》雜誌的研究中，中國醫學科學院病原生物學研究所何玉先團隊與中國醫學科學院醫學實驗動物研究所薛婧團隊合作，篩選出兩個具有極強抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制劑：LP-97和LP-98，並且在恆河猴實驗中證實了LP-98能夠有效治療、預防SHIV（一種HIV和猴免疫缺陷病毒的嵌合病毒），部分恆河猴甚至在停藥後實現了病毒穩定控制。
在HIV入侵細胞的過程中，有一個關鍵環節：病毒的GP41蛋白介導病毒與細胞膜融合，使病毒成功侵入細胞內部。而膜融合抑制劑的作用是與GP41結合，並阻斷其功能性多肽或其他小分子，從而阻止病毒入侵細胞。
在此前的十餘年間，何玉先教授團隊一直在尋找HIV的脂肽病毒融合抑制劑。所謂脂肽病毒融合抑制劑，採用脂類化合物對多肽類膜融合抑制劑進行定點修飾，以提高多肽的穩定性和抗病毒活性。在此過程中，研究團隊已經篩選出一系列具有高度潛力的脂肽。
而在最新研究中，他們對LP-97和LP-98這兩種脂肽病毒融合抑制劑進行了深入研究。在離體測試中， LP-98對HIV表現出了更強的血清抑制活性。因此，研究團隊在感染SHIV的恆河猴模型中進一步研究了LP-98的效果。
▲HIV融合蛋白gp41結構及脂肽結構和抗病毒活性示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
實驗顯示，LP-98在感染SHIV的恆河猴中具有長期穩定的治療效果，該藥物在體內可低劑量使用，且發揮長效作用。那麼，一旦停藥，LP-98抑制病毒的效果還能繼續維持嗎？
作者對21只感染SHIV的恆河猴給予LP-98治療，隨後觀察停藥後它們體內的病毒情況。結果發現，其中5只（約20%）恆河猴在停藥後仍能實現穩定的病毒控制，這正是研究團隊希望觀察到的理想狀態。與此同時，其餘16只恆河猴則出現了持續或間歇性的病毒反彈。
究竟是哪些因素導致了病毒抑制效果的差異？研究團隊進一步分析了這些恆河猴的病毒潛伏庫特徵，結果發現病毒潛伏的位置存在差異：停藥後能穩定控制病毒的恆河猴，它們的病毒潛伏庫以較低水平隱藏於腸繫膜、腸旁等深部淋巴結。相比之下，停藥後病毒反彈的恆河猴，不僅病毒DNA濃度較高，而且潛伏位置包含了頸部、腋窩等淺表淋巴結。
▲LP-98治療猴病毒潛伏庫分佈特徵（圖片來源：參考資料[1]）
研究團隊要解決的下一個問題是，停藥之後，部分恆河猴是透過什麼機制實現病毒控制（或部分控制）的？為此，他們透過基因編輯讓上述恆河猴體內的CD8+ T細胞失活，隨後病毒載量迅速反彈。透過比較不同恆河猴的病毒特異CD8+ T細胞應答，研究團隊發現，停藥後能控制病毒的恆河猴，其體內病毒特異性CD8+ T細胞反應更強、多功能CD8+ T細胞應答也明顯增加。
至此，這項研究在恆河猴模型中證實了LP-98對於治療SHIV，以及實現停藥後控制病毒的效果。隨後的實驗還帶來了更多驚喜：LP-98不僅能作為治療手段，還能有效預防SHIV或猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。
在LP-98的暴露前預防實驗中，作者分別在靜脈注射SHIV前2小時、1周、2周，給恆河猴注射LP-98。結果顯示，在注射SHIV前2小時和1周注射LP-98的恆河猴得到了完全保護，而2周組則無明顯保護效果。這些實驗說明，該藥物暴露前預防用藥的有效保護期為1周。
此外，該研究還發現LP-98也可完全阻斷SIV經直腸和陰道途徑的攻擊。在1周給藥1次的情況下，直腸和陰道多次暴露在SIV中的恆河猴可完全阻斷感染，體內均未檢測到病毒RNA、病毒DNA和特異性抗體。
▲該研究揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機制（圖片來源：參考資料[1]）
因此，研究團隊發現LP-98脂肽可作為有效的HIV治療和預防策略，並且揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機制。何玉先教授表示，該研究中的脂肽HIV融合抑制劑不但具有極高的病毒抑制活性，在體內也具有長效作用，更適合艾滋病高危人群的用藥習慣。
接下來，何玉先教授計劃在兩個方向上取得進一步的突破：“在藥物方面，我們將繼續推動LP-98藥物的臨床試驗，驗證其臨床預防和治療效果，希望能為艾滋病患者帶來福音。此外，我們將深入研究病毒潛伏與停藥控制的機制，期待可以探索背後更深層面的控制機制，為治療藥物提供新的靶點選擇。”
中國醫學科學院病原生物學研究所何玉先教授和中國醫學科學院醫學實驗動物研究所薛婧研究員為論文共同通訊作者。薛婧研究員與中國醫學科學院病原生物學研究所種輝輝研究員、朱園美老師為共同第一作者。該專案工作受到國家傳染病重大專項、中國醫學科學院創新工程和國家自然科學基金的專案資助。
參考資料：
[1] Jing Xue et al., (2021) Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide. Cell, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01382-9
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