遺傳及生活方式等環境因素的改變，給兒童群體在發育過程中帶來諸多不良影響，使精神障礙成為影響其健康的重要因素。
本文綜述了幾種常見兒童精神障礙的主要遺傳學研究型別、相關的主要結果，總結了遺傳位點鑑定後的功能研究方法及結果，提出了目前兒童精神障礙遺傳學研究的挑戰和未來的研究方向。
兒童精神障礙是指發生於兒童和少年期（18歲以前）的各種異常行為和精神障礙，是遍及世界各國的重要問題之一。
常見的兒童精神障礙有：注意缺陷與多動障礙（ADHD）、對立違抗性障礙、品行障礙、孤獨症譜系障礙（ASD）和抽動障礙（TS）等，其中大部分屬於神經發育疾病。
很多兒童精神障礙存在顯著的症狀重疊，包括注意、動機、認知、情緒等缺陷。
兒童青少年患精神障礙不僅影響兒童青少年時期的生活、學習，7歲以下兒童患有的精神疾病可能會損害後續發育甚至一生的精神狀態。
因此，瞭解兒童精神障礙患者的機制，對於有效開展健康教育有重要的意義。
兒童精神障礙的病因目前仍不清楚，一般認為是由遺傳和環境因素所引起的心理行為性疾病，是生物-心理-社會多因素作用的結果。
精神障礙遺傳學研究概況
兒童精神障礙受常見變異、罕見變異以及基因-基因相互作用等多種遺傳結構影響。
- 常見變異
常見變異指在人群中變異頻率較高（>5%）的變異，最常見的是單核苷酸多型性（SNP），最常用的檢測方法是關聯分析。
關聯分析是透過比較病人和對照樣本中遺傳位點出現的頻率差異從而鑑定其與疾病的關聯程度，分為候選基因關聯研究和全基因組關聯研究（GWAS）。
候選基因關聯研究是指在確定候選基因後，根據基因中SNP位點的連鎖不平衡特性挑選SNP位點進行關聯分析。
GWAS是利用生物晶片等實驗技術檢測全基因組範圍的代表性SNP位點，從全基因組層面篩選疾病相關的遺傳位點，已被廣泛應用到複雜疾病的研究中。
- 罕見變異
罕見變異包括罕見的染色體異常、插入缺失、複製數變異（CNV）以及低頻率的SNP或新生突變等。
研究早期主要基於連鎖分析發現大的染色體異常或微衛星標記物、採用CNV晶片等技術進行檢測，而隨著測序技術的快速發展，全外顯子組測序或全基因組測序已經被廣泛用於兒童精神障礙。
單個罕見變異需要較大樣本量才能檢測到，而基於核心家系的家系研究可以尋找在傳遞過程中的罕見變異。
此外，從基因-基因相互作用角度同時計算多個罕見變異的遺傳負擔，是另一種重要的遺傳學研究方法。
常見兒童精神障礙的
遺傳學研究結果
- 注意缺陷多動障礙的遺傳機制研究
ADHD是一種兒童期神經發育障礙，患病率為1.4%~3.0％，有3個亞型，包括注意缺陷型、多動衝動型和混合型，在臨床診斷的病例中的遺傳度為88%。
多個ADHD相關的候選基因被報道：
多巴胺轉運蛋白（DAT）基因中的基因DAT1和SLC6A3編碼一種溶質載體蛋白，該蛋白密集分佈在紋狀體和伏隔核中，是這些腦區調節多巴胺的主要機制；
多巴胺D4受體基因（DRD4）起抑制腺苷酸環化酶的作用，主要在額葉區域表達；
五羥色胺轉運體基因（5HTT）在注意力、記憶和運動活動相關腦區中表達；
血清素1B受體基因（HTR1B）是一種可以抑制cAMP生成的G蛋白偶聯受體，它在參與睡眠/覺醒週期的背縫神經核高度表達，而在紋狀體和額葉區域表達減少；
突觸體相關蛋白25基因（SNAP25）編碼參與軸突生長和突觸可塑性，以及突觸前囊泡在突觸前神經元對接和融合中所必需的蛋白質，調節神經遞質的釋放。
由於ADHD表型的異質性，直到2019年它的GWAS才首次發現全基因組顯著的遺傳位點，共發現了12個全基因組顯著的遺傳位點，這些位點富集在進化保守基因組區域和對缺失功能無法容忍的基因，以及腦區表達的調控元件，SNP可以解釋的遺傳度達到21.6%。
另一方面，為了減少表型的異質性，從內表型角度尋找疾病相關中間表型的遺傳位點可以加快疾病的遺傳機制理解。
由於GWAS得到的SNP可以解釋的遺傳度比較低，關注ADHD相關的新生突變或結構變異的研究也比較多。
- 孤獨症的遺傳機制研究
ASD是一組神經發育障礙，包括孤獨症、阿斯伯格綜合症（AS）和待分類的廣泛性發展障礙。
ASD特定遺傳危險因素的第一個證據出現在罕見的遺傳綜合徵中，遺傳變異的型別可能是單位點的新生突變，也可能是染色體亞區複製或缺失的基因組複製數變體。
這些變異可以是從父母遺傳的，也可能是從頭髮生的，迄今已發現了100多個基因中攜帶新生的、可能是破壞基因的單核苷酸變異，其中一些還含有罕見的遺傳單核苷酸變異。
這些基因的功能主要集中在神經元功能和基因表達調控，提示增加ASD風險的可能途徑。
近幾年也逐漸開始關注非編碼區位點對孤獨症風險的作用。最新的全基因組測序研究表明，非編碼區，尤其是啟動子區域的新生變異也與ASD風險有關。
作為一類譜系障礙，ASD同樣受到常見變異的影響，相關的基因包括NEGR1、PTBP2、CADPS、KCNN2、KMT2E和MACROD2等。
- 其他神經發育障礙的遺傳機制研究
TS是一種兒童期發作的複雜神經精神障礙，每1000名兒童中有4~6名受到影響。
TS遺傳度估計值為70%~80%，其中50%~60％的遺傳力直接歸因於SNP。
GWAS表明，該疾病受多基因的影響，DRD2、DRD4、5-HT2C、SERT等基因在多個神經系統，包括多巴胺、5-羥色胺和組胺的途徑，可能與TS的發病有關。
受樣本量較小的限制，TS中的全外顯子組測序的一些結果尚未在較大樣本中重複或證實。
兒童精神障礙
遺傳位點的功能研究
常規GWAS等遺傳分析得到遺傳位點後，會用一系列的生物資訊學分析把遺傳位點對映到基因上，找到靶點基因後再進一步分析基因參與的生物通路、基因網路。
找到資訊學層面有意義的基因後再結合動物實驗等方法來分析遺傳位點對相關蛋白、通路和行為的影響。
此外，由於精神障礙大多存在腦結構和腦功能的異常，腦結構和腦功能的異常可能受到遺傳位點的影響，所以整合腦影像資料進行影像遺傳學的分析有助於理解遺傳位點的功能。
國際上的ENIGMA聯盟主要透過聯合多個研究組的資料開展精神障礙的影像遺傳學研究。
進一步，整合神經心理、臨床症狀等多維度資料的分析有助於推理出遺傳位點與疾病發生髮展的關係，從而把遺傳學得到的遺傳位點轉換為疾病的機制，為疾病的精準診治提供依據。
兒童精神障礙遺傳學研究的展望
- 兒童精神障礙的複雜遺傳結構還需要更多探索
雖然目前已經鑑定出了大量兒童精神障礙相關的遺傳位點，但仍有很多未知存在。
首先，目前已經找到的遺傳變異能夠解釋的遺傳度還遠低於雙生子研究得到的疾病的遺傳度，尚有大量未知的遺傳變異等待揭示。
其次，雖然像孤獨症相關的MECP2基因的相關功能、動物模型研究較多，但還有很多統計上顯著的遺傳位點功能尚未探明。
未來還需要進一步透過擴大樣本量、結合使用多種遺傳學研究手段等，尋找更多兒童精神障礙的遺傳位點，並透過多種實驗手段和動物模型理解遺傳位點的功能。
- 共病帶來的共享遺傳交叉
在兒童精神障礙的遺傳學研究中，一個重要的特徵是多基因性，一個可能原因是很多兒童精神障礙存在共病現象，疾病的狀態是量化的累積變化過程，不同疾病在表型上存在交叉，而表型上的交叉導致遺傳機制上的交叉。
疾病表型和遺傳上的交叉為疾病的分類學提出了挑戰，也為疾病的精準治療與干預帶來了困難。
未來的研究需要關注疾病的亞型分類。
關於ADHD和ASD共享的認知、腦結構/功能等內表型研究也有助於共享基因的發現。
臨床上，針對症狀來給予治療的做法已經很普遍，但由於不同維度的域的界定，以及域之間的聯絡與交叉非常複雜，未來還需要更多探索。
- 在中國開展兒童精神障礙遺傳學研究探索種族特異性
目前，大部分兒童精神障礙的遺傳學研究是在歐美的高加索人中開展的，而中國相關的研究相對較少。
跨種族資料的分析有助於疾病相關遺傳位點的精細定位。
透過跨種族資料的比較有助於透過比較同一個遺傳區域在不同種族中的遺傳結構，尋找不同種族共享的位點，這樣的位點可能是真正與疾病相關的致病位點。
另一方面，也有助於比較不同種族的差異，發現種族特異性的位點。
所以，雖然歐美人種已經有了很大樣本量的遺傳學研究，但在中國人群中開展兒童精神障礙的遺傳學研究仍有重要的意義和必要性。
- 遺傳位點的研究為疾病的精準治療和診斷提供依據
遺傳位點的鑑定最終目的是服務於疾病的精準預防、針對性治療和藥物靶點的設計，兒童精神障礙領域距離實現這些目標還有一些距離。
但在兒童精神障礙領域，尤其是神經發育疾病中，已經有一些針對特定遺傳位點的治療方法正在研究中，針對單基因孤獨症的一些基因療法已經在嘗試中。
未來，隨著越來越多疾病相關基因被發現及功能揭示，可能會有更多的基因被用於疾病的診斷和治療。
本文作者：鄭浩浩，龐滔，常素華
作者簡介：鄭浩浩，北京大學第六醫院、北京大學精神衛生研究所、國家衛生健康委員會精神衛生學重點實驗室（北京大學）、國家精神心理疾病臨床醫學研究中心（北京大學第六醫院），碩士研究生，研究方向為計算精神病學；常素華（通訊作者），北京大學第六醫院、北京大學精神衛生研究所、國家衛生健康委員會精神衛生學重點實驗室（北京大學）、國家精神心理疾病臨床醫學研究中心（北京大學第六醫院）、中國醫學科學院情感認知障礙綜合診療關鍵技術創新單元，副研究員，研究方向為精神疾病遺傳學。
論文全文發表於《科技導報》2021年第18期
本文有刪減，歡迎訂閱檢視
